抗肝纖維化治療對肝硬化食管胃靜脈曲張出血的一級預防作用*

牛帥帥 張 群 侯藝鑫 王憲波

首都醫科大學附屬北京地壇醫院中西醫結合中心 (北京， 100015)

食管胃靜脈曲張是肝硬化門脈高壓持續進展后最為常見并發癥之一，食管胃靜脈曲張破裂出血(EVB)是肝硬化患者最常見的致死性并發癥[1]。中醫藥對于肝硬化有良好的療效，且可以逆轉肝竇的毛細血管化，改善肝細胞和周邊細胞基質的微環境，降低門脈壓力[2]。課題組前期研究證實，中醫藥能夠減少EVB再次出血風險[3]，但是否具有直接預防該類患者首次出血的作用，仍缺乏足夠的證據。因此本研究觀察臨床常用的3種抗肝纖維化中成藥(扶正化瘀膠囊、安絡化纖丸、復方鱉甲軟肝片)對肝硬化食管胃靜脈曲張(GOV)患者首次出血的預防作用[4]，以期為中醫藥治療EVB的一級預防作用提供臨床證據。

1 資料與方法

1.1 研究對象 2008年8月至2017年8月我院收治的肝硬化門靜脈高壓GOV住院患者。

1.2 診斷標準 肝硬化GOV診斷標準依據中華醫學會肝病學分會、中華醫學會消化病學分會和中華醫學會內鏡學分會制定《肝硬化門靜脈高壓食管胃靜脈曲張出血的防治指南》[5]。肝硬化是通過臨床表現結合超聲、核磁共振、增強CT等檢查確診；食管靜脈曲張的診斷標準為在胃鏡下可見靜脈曲張(不論輕度、中度、重度)；EVB診斷標準為在患者出血12～24 h內進行胃鏡檢查，若內鏡下可見曲張靜脈活動性出血(包括滲血、噴血)，或未發現其他部位有出血病灶但有血栓頭。

1.3 納入排除標準 納入標準：①胃鏡明確診斷為肝硬化GOV的住院患者；②隨訪滿1年；③基線及隨訪數據齊全。排除標準：①住院前已經發生出血或發現惡性腫瘤者；②合并急性胃黏膜病變、潰瘍，或血液系統等可能出血性疾病者；④肝脾切除、肝移植等可能影響門靜脈壓力的手術或操作者；⑤妊娠、哺乳、未成年、艾滋病患者；⑥隨訪不足1年或者基線信息不全的患者；⑦隨訪期間服用非選擇性β受體阻滯劑患者。

1.4研究方法 以入院行胃鏡檢查明確為GOV的時間為研究的起點，進行為期1年的隨訪觀察，觀察的主要終點為出血。通過查閱電子病例記錄患者年齡、性別、實驗室指標、腹部彩超、胃鏡檢查等結果。記錄應用的抗纖維化中成藥種類和數量。抗纖維化藥物主要為扶正化瘀膠囊、復方鱉甲軟肝片和安絡化纖丸等。采用累計日劑量(cDDD)來計算中成藥實際服用劑量，這是世界衛生組織用以測量藥物處方的一種計量措施[6]。在隨訪期內應用上述中成藥≥30 d cDDD為中藥組，<30 d cDDD納入對照組。

2 結果

2.1 肝硬化GOV出血與未出血患者基線特征 見表1。研究納入肝硬化GOV患者999例，其中男680例，女319例；年齡22～87歲，其中有73例(7.3%)患者在1年內發生了出血。

2.2 肝硬化GOV患者出血的多因素分析 見表2。COX單因素分析顯示：性別、ALD、飲酒史、失代償腹水、靜脈曲張程度、紅色癥、Child-Pugh評分、HGB、脾臟厚度、是否服用抗肝纖維化藥物是肝硬化GOV患者1年內出血的影響因素。將這些指標放入COX回歸中進行多因素分析，提示飲酒史、腹水、紅色癥、脾臟厚度、GGT是GOV出血的獨立危險因素，抗肝纖維化治療是預防出血的保護因素(P<0.05)。

表1 基線特征在兩組患者中的比較 [例(%)]

CHB：慢性乙型病毒性肝炎；CHC：慢性丙型病毒性肝炎；ALD：酒精性肝病；AIH：自身免疫性肝病；PBC：原發性膽汁性肝硬化；ALT：丙氨酸氨基轉移酶；AST：天門冬氨酸氨基轉移酶；GGT：谷氨酰轉肽酶；TBil：總膽紅素；Alb：白蛋白；Cr：肌酐；WBC：白細胞；HGB：血紅蛋白；PLT：血小板；INR：國際標準化比值。

表2 肝硬化GOV患者出血多因素分析

2.3 抗纖維化治療對肝硬化EVB的影響

2.3.1 中藥組和對照組患者基線情況 見表3。中藥組患者441例，對照組患者558例。兩組患者基線比較發現，PBC、胃鏡下曲張程度有顯著差異(P<0.05)，提示兩組患者病情不一致。為了保證兩組患者基線一致，我們采用傾向性評分的方法對患者年齡、性別、病因、相關影響因素進行1∶1匹配。匹配后兩組患者基線資料一致，具有可比性。

表3 基線特征在患者匹配前后的比較 [例(%)]

2.3.2 兩組肝硬化EVB患者出血率情況 通過Kaplan-Meier分析顯示，中藥組患者抗纖維化治療可明顯降低肝硬化靜脈曲張患者1年出血率(5.2%vs9.7%)，出血風險下降46.6%(見圖1A)。進一步分析發現，預防效果與服藥時間相關，服藥時間越長，預防出血效果越明顯(見圖1B)。

A 兩組患者1年時出血率比較圖 B.服藥時間與出血率關系圖圖1 兩組患者出血累計發生率及出血與服藥時間關系圖

2.3.3 抗纖維化治療對不同Child-Pugh分級患者出血影響 見圖2。中藥組患者抗肝纖維化治療對Child-PughA+B級(5.7%vs9.3%)；Child-Pugh C(2.7%vs12.1%)患者均能降低其出血風險。

A.Child-Pugh A+B級 B.Child-Pugh C級圖2 兩組患者出血累計發生率與Child-Pugh分級關系圖

2.3.4 不同病因的肝硬化GOV患者出血情況 分層分析發現，抗肝纖維治療對不同病因的肝硬化GOV患者均能降低其1年內出血風險。進一步分析發現，中藥組患者抗肝纖維化治療能明顯降低CHB(4.0%vs10%，log rankP=0.01)和ALD(6.1%vs19.1%，log rankP=0.01)患者出血風險(見圖3)。

圖3 不同病因肝硬化GOV患者出血率比較圖

3討論

肝硬化導致門靜脈高壓的持續進展是EVB的根本原因，其中無靜脈曲張或較小的靜脈曲張以每年8%的速度進展為較大直徑的曲張，EVB年發生率為5%～15%，未經治療的急性出血患者1～2年內病死率可達33%[7，8]。由于肝硬化過程較為復雜，因此單一靶點的藥物效果可能欠佳，目前尚未有療效肯定的西藥用于肝硬化門靜脈高壓的治療[9]。大量臨床和實驗證據表明中醫藥抗肝纖維化療效確切，而在肝硬化臨床治療中抗肝纖維化中藥應用非常普遍。但是值得關注的是，抗肝纖維化中藥方多數含有活血化瘀藥物，這些常用的抗肝纖維化中藥對肝硬化食管胃靜脈曲張破裂出血是否有影響，目前尚無相關研究報道。

研究顯示，扶正化瘀膠囊能逆轉肝竇毛細血管化，降低肝硬化食管靜脈輕、中、重度曲張患者出血率，且能降低再出血的風險[10]。復方鱉甲軟肝片對肝硬化門靜脈高壓患者能夠通過降低門靜脈壓力從而預防食管靜脈曲張出血[11]。安絡化纖丸通過抑制肝星狀細胞的激活、改善肝功能、增強MMP-13的表達等發揮抗肝纖維化作用[12]。本研究基于我院連續9年的較大樣本量的肝硬化食管胃靜脈曲張的1年隨訪數據，分析比較了常用的抗肝纖維化藥物扶正化瘀膠囊、復方鱉甲軟肝片和安絡化纖丸等對EVB患者的影響。研究中我們采用了1∶1傾向性匹配評分的方法保證了兩組患者基線一致性。研究表明，抗纖維化中成藥治療是預防肝硬化GOV患者1年內首次出血的保護因素，中藥組出血率較對照組降低4.5%(5.2%vs9.7%)，出血風險下降46.4%。分層分析發現，中醫藥治療的優勢人群是慢性乙型肝炎肝硬化和ALD患者，特別是ALD肝硬化患者出血率較對照下降13%(6.1%vs19.1%)，出血風險降低了68%。研究結果表明，抗肝纖維化治療可以降低肝硬化GOV患者出血風險，具有一級預防作用，尤其是對于病因為CHB和ALD以及Child-Pugh評分為C級的患者。

但研究存在以下幾個局限性：①藥物劑量是根據醫生處方劑量計算，患者實際依存性未知，可能與患者的實際服用劑量存在差異；②因出血組病例數較少，沒有對出血組使用中藥情況進行分層分析，不能排除扶正化瘀膠囊、復方鱉甲軟肝片、安絡化纖丸之間存在一定的療效差異;③本研究是回顧性研究，無法對患者的中醫癥候改善情況進行分析，因此對研究結論，仍需更嚴格的實驗設計。