中西醫結合療法對慢性乙型肝炎患者發生肝硬化和肝細胞癌的影響*

張世璽 徐立然 周文亮

1.商丘市第一人民醫院感染科 (河南 商丘, 476100) 2.河南中醫藥大學第一附屬醫院

慢性乙型肝炎(CHB)是機體感染乙型肝炎病毒(HBV)導致的肝臟疾病[1],若不及時進行有效治療可逐漸發展為肝纖維化、肝硬化甚至肝細胞癌(HCC)[2]。專家們指出CHB的防治關鍵在于長期抑制HBV增殖，降低炎癥反應對肝細胞的損害，預防和延緩肝纖維化、肝硬化的發生發展，防止肝細胞癌的發生[3]。目前臨床上最常用的干擾HBV增殖的方法為抗病毒療法，藥物包括干擾素-α(IFN-α)以及核苷酸類似物(NAs)。這些藥物在一定程度上能抑制病毒的增殖，但無法真正清除病毒復制模板，停藥后易出現反彈現象。且臨床病例證實，NAs治療后仍可見CHB向肝纖維化方向發展[4，5]。中藥辨證療法能顯著改善患者臨床癥狀，減輕肝纖維化程度。筆者回顧性分析2008年3月至2018年6月收治的306例CHB患者治療及隨訪7年、10年的臨床資料，分析CHB患者在7年、10年中肝硬化、HCC發生情況，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2008年3月至2018年6月入科就診并參與隨訪的CHB患者306例，男147例，女159例；年齡18～60歲，平均(37.61±2.39)歲。按照回顧性隊列分析方法進行分組，所有患者均接受西藥抗病毒治療，依據患者是否接受有中醫辨證治療以及治療程度的進行分組。結合組患者155例，男73例，女82例；平均年齡為(38.21±1.86)歲，平均病程(3.65±1.82)年。西藥組患者151例，男74例，女77例；平均年齡(37.99±2.31)歲，平均病程(3.82±1.66)年。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 分組方法 中醫藥暴露因素程度劃分：①高暴露：患者采取中醫辨證治療時間每年超過6個月，且回顧性分析時整體治療時間>2年。②較高暴露：患者采取中醫辨證療法治療，治療時間每年3～6個月，且回顧分析時整體治療時間>2年。③低暴露：采取中醫辯證治療，時間每年少于3個月，回顧分析時整體治療時間>2年。④無暴露：采取過中醫辨證治療，但治療時間每年<3個月，且整體治療時間<2年。我們將高暴露與較高暴露的患者劃定為中西醫結合治療組(簡稱結合組)，將低暴露、無暴露及純西藥治療患者劃定為西藥組。

1.3 診斷標準 西醫診斷符合2000 年中華醫學會修訂的《病毒性肝炎防治方案》[6]。中醫辨證診斷標準符合中華中醫藥學會1991年制定的《病毒性肝炎中醫辨證標準》，該標準將CHB分為濕熱中阻、肝郁脾虛、肝腎陰虛、瘀血阻絡、脾腎陽虛等5個證型[7]。

1.4 納入與排除標準 納入標準：①符合診斷標準者；②接受2年及以上NAs等抗病毒治療者；③隨訪時間滿10年；④有完整的病歷及隨訪記錄。排除標準：①肝硬化、HCC患者；②西藥抗病毒治療時間不滿2年即出現肝硬化、HCC者；③患有除CHB外其他類型肝炎者；④長期過量飲酒或服用具有肝損傷藥物者；⑤伴有其他心肺等器官功能不全者；⑥精神病患者。

1.5 治療方法

1.5.1 抗病毒治療 兩組患者均采用西藥抗病毒治療，包括單一用藥以及聯合用藥兩種方法，單一抗病毒藥物為恩替卡韋；聯合用藥包括拉米夫定聯合阿德福韋酯、替比夫定聯合阿德福韋酯、恩替卡韋聯合阿德福韋酯3種用藥方法。

1.5.2 中藥辨證治療 針對HBV感染時機體會出現的各種癥候對癥下藥。①對于脾腎陽虛證患者，以滋補脾腎為主，可用附子理中湯溫中健脾，金匱腎氣丸溫補腎陽。②濕熱中阻患者，以清熱化濕為主，可選用茵陳蒿湯祛濕清熱，或茵陳五苓散溫陽利濕。③瘀血阻絡證患者，以化瘀通絡為主，可選膈下逐瘀湯活血袪瘀行氣止痛。④對于肝郁脾虛證患者，以疏肝健脾為主，可采用逍遙散。⑤肝腎陰虛證患者以滋腎柔肝為主，采用一貫煎，用藥時可根據患者病癥嚴重程度酌情加減。

2 結果

2.1 兩組患者抗病毒藥物使用情況 結合組患者抗病毒藥物使用時間為2.3～11.7年，用藥時長中位數為6.7年；采用單一抗病毒藥物治療者67例(43.23%)，采用聯合抗病毒治療者88例(56.77%)。西藥組患者使用抗病毒藥物時間為2.2～12.1年，用藥時長中位數為6.6年；采用單一抗病毒藥物治療者65例(43.05%)，采用聯合抗病毒治療者86例，占比56.95%。兩組患者在抗病毒藥物用藥時長、藥物種類、用藥方式等方面比較，差異無統計學意義，P>0.05。

2.2 兩組患者隨訪7年、10年肝硬化、肝癌發生情況 見表1。發病密度計標根據流行病隊列的計標方法[8]。由于兩組患者隨訪5年內未見肝硬化、肝癌發生，因此計標隨訪7年和10年兩病的發病密度。

表1 兩組患者隨訪7年、10年肝硬化、HCC發生密度比較

與西藥組同時段比較，*P<0.05

2.3 兩組患者隨訪7年、10年發生肝硬化、HCC發生相對危險度(RR)值 見表2。表2結果表明中西醫結合治療方法與患者發生肝硬化、肝癌呈負相關(RR值<1)，這提示在西藥抗病毒治療的同時，采用中醫藥辨證治療，能夠有效地控制CHB患者的病情，改善其臨床癥狀，延緩其向肝硬化、肝癌演變進程。

表2 兩組患者隨訪7年、10年肝硬化、肝癌RR值比較

與西藥組同時段比較，*P<0.05

3 討論

HBV入侵機體后主要作用于肝細胞，隨著疾病的發展可演變為全身臟器損害的疾病[9]。HBV的增殖誘發人體免疫應答，免疫功能調動釋放大量的炎癥誘導因子加重肝細胞損害，從而加重病情[10～12]。干擾素-α類藥物以及NAs等能通過抑制病毒復制達到控制疾病的目的。但干擾素-α類藥物停藥后應答率偏低，并且存在個體化差異，且副作用也較多。而NAs藥物不能徹底清除肝細胞中的病毒，且停藥后會出現反彈癥狀。本研究西藥組患者其發病密度在7年、10年中升高0.29%，也說明單純西藥抗病毒治療對于控制病情發展效果差。

許多臨床實驗證明，采取中藥制劑能改善CHB患者臨床癥狀，減輕肝纖維化的程度[13，14]。本研究結果也提示，采用中西醫結合療法，能夠降低CHB患者肝硬化、HCC的發生率。另外分析證實，中醫辨證療法作為暴露因素與患者肝硬化、HCC的發生呈負相關，提示中醫辨證療法具有延緩患者肝硬化、HCC發生的作用。賴江瓊等[15]發現INF-1b聯合扶正化瘀膠囊在用藥第48周發現，治療組患者血清肝纖維化指標水平下降，H BeAg轉陰率、HBV DNA轉陰率等指標在停藥24周后明顯優于對照組。李仁國等[16]研究中也證實聯合用藥患者出現了肝纖維化好轉情況。高海麗等[17]采用恩替卡韋聯合三甲益肝顆粒治療CHB半年，結果聯合用藥能明顯改善患者腹脹、疲乏、食欲等不適癥狀。這些研究結果均與本研究一致。

分析中西藥聯用效果良好的原因：①中藥具有抗炎、保肝及藥效持久等作用。這一特點剛好彌補西藥抗病毒的短板，從而實現良好的聯合用藥效果。②中藥具有活血化瘀、補虛扶正等作用療效，能夠抵抗炎癥反應，緩解肝臟內部結締組織的過度合成，起到抗肝纖維化的作用。另外，活血化瘀的藥效加速已合成的病灶結締組織分解，可逆轉肝纖維化。③中藥能調節免疫功能，防止CHB向肝纖維化、肝硬化、HCC的演變。

綜上所述，采用中西醫結合療法治療CHB，能夠有效地延緩肝硬化、HCC的發展，降低發病密度。