富馬酸替諾福韋酯對乙型肝炎病毒表面抗原定量的影響

張永萍

新疆維吾爾自治區人民醫院感染科 (新疆 烏魯木齊, 830001)

乙型肝炎表面抗原(HBsAg)的消失是臨床慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染治愈的標志。因此在抗HBV治療過程中，也更加關注血清乙型肝炎表面抗原定量(qHBsAg)的動態變化。富馬酸替諾福韋酯(TDF)因其高效抗HBV作用和低耐藥性被廣泛用于治療慢性乙型肝炎(CHB)、肝硬化[1]，但TDF對qHBsAg的影響卻鮮有報道。本研究回顧性研究了22例接受TDF抗病毒治療患者的qHBsAg動態變化，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2013年1月至2017年10月我院感染科住院和門診患者共22例，男14例，女8例，年齡25～65歲，平均40.41歲；感染HBV乙肝病毒的平均年齡為20.05年。其中CHB17例，中位年齡35.94歲；肝硬化5例，中位年齡55.50歲。

1.2 納入與排除標準 納入標準：①根據2015年CHB防治指南[1]符合抗病毒治療的初治患者；②愿意口服TDF，并自愿簽署知情同意書。排除標準：①HAV、HCV、HDV、HEV和HIV重疊感染；②肝癌、酒精性及自身免疫性等其他肝病患者；③合并其他嚴重心、腦、腎、肺部疾患的患者。

1.3 治療方案檢測指標及方法 符合納入標準的患者口服TDF 300 mg，每日1次。于治療前、治療12、24、36及48周分別檢測血清HBV DNA、血清HBsAg定量、CHB標志物(HBsAg、HBeAg、HBeAb等)、血清丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、血清肌酐、尿素氮、血清鈣磷測定等生化指標。血清qHBsAg(儀器試劑盒均由德國雅培公司提供，范圍0.05～250 IU/ml，如果>250 IU/ml，用1∶500或 1∶1000標本稀釋)。②血清HBV-DNA采用熒光定量PCR檢測，儀器采用德國凱杰公司Rotor-Gene Q型PCR儀，最低檢測值為500 IU/ml，③CHB免疫標志物采用ELISA法進行檢測，ALT、血清肌酐、尿素氮、血清鈣磷測定等生化指標采用貝克曼AV5800全自動生化分析儀檢測。

2 結果

2.1 患者基線情況 肌酐平均72.56 mmol/L，尿素氮4.32 mmol/L，鈣2.16 mmol/L，磷0.94 mmol/L。

2.2 患者治療前后HBV DNA、qHBsAg、AST的變化 見表1。

表1 患者治療前后HBV DNA、qHBsAg、ALT的變化情況 (x±s)

與治療前比較，*P< 0.05；與12周比較，△P< 0.05；與24周比較，#P< 0.05；與36周比較，☆P< 0.05

2.3 患者qHBsAg與其他指標的相關分析 經兩兩相關分析，治療前qHBsAg與HBV DNA、ALT均不相關，治療過程中未發現qHBsAg下降速率與治療前HBV DNA、ALT相關。

2.4 不良反應 治療過程中1例患者出現腎小球濾過率輕度下降，1例患者出現血磷輕度下降，在治療過程中逐漸恢復。

3 討論

血清HBV DNA的水平是乙肝病毒復制的直接證據，也是監測抗病毒治療有效的指標。本研究中納入的22例患者在接受治療12周時，HBV DNA的水平下降了2.36 log10IU/ml，在接受36周治療后，病毒載量均低于檢測下限，在治療時間達48周時，納入研究的22例患者HBV DNA持續低于檢測下限，TDF表現出高效的抗病毒作用，本實驗結果與既往的研究結果[2]相似。Lau等[3]研究結果表明，HBeAg陰性患者接受TDF治療48～52周，HBV DNA低于檢測下限的患者達93%，表現出抗病毒效果強，與本次的研究結論略有不同，可能與其HBV DNA檢測標準為<300 IU/ml，而本研究HBV DNA的檢測標準<500 IU/ml有關。臨床實踐中發現，對于血清HBV DNA持續低于檢測下限的患者，停藥后的復發率仍然很高，究其根本原因是由于肝細胞中的cccDNA難以清除。cccDNA存在于肝細胞核中，普通的檢測方法難以檢測到。

傳統認為血清HBsAg是HBV感染的標志，隨著對HBV的不斷研究發現，血清HBsAg水平不但是HBV和宿主免疫系統復雜平衡的結果，也間接反應了具有轉錄活性的cccDNA水平，而非肝細胞內總的cccDNA[4]，因此血清HBsAg水平在抗病毒治療過程中的變化能夠更好反應機體免疫功能的恢復，更好預測治療效果及停藥后的復發[5～7]。本研究納入的22例患者在治療12周時血清HBsAg水平與治療前比較無差異，與治療前比較，治療24周時血清HBsAg下降0.39 log10IU/ml,治療36周時血清HBsAg下降0.53 log10IU/ml，到48周時，HBsAg下降了0.67 log10IU/ml。

Brunetto[4]研究結果表明：接受拉米夫定治療的122例HBeAg陰性患者，48周時，HBsAg平均下降-0.02 log10IU/ml。Wursthorn等[8]研究結果顯示：用替比夫定治療HBeAg陽性患者17例，24周時，HBsAg平均下降0.4 log10IU/ml，接受治療1年時下降0.5log10IU/ml。本研究表明，接受TDF治療的患者48周時血清HBsAg水平下降0.67 log10IU/ml。

TDF因其高效的抗病毒作用，被多個CHB防治指南作為一線單藥抗HBV藥物[1]。治療期間，血清HBsAg定量持續下降可能與快速持續的抑制病毒有關，有文獻報道T細胞功能的受損程度不僅與高病毒載量有關，也與病毒產生的非感染性的包裹抗原如HBsAg有關[9]。此外，也有文獻報道HBV DNA的快速下降間接地使機體受損的T細胞部分功能恢復并表達其抗病毒能力[10]，這與已恢復的急性HBV感染者的表現相似。

恩替卡韋與TDF有著相似的高效抗病毒作用[11]，文獻報道恩替卡韋治療對qHBsAg的減少影響較小。Murata等[12]的研究發現TDF在抗病毒治療過程中與拉米夫定和恩替卡韋比較能夠誘導升高IFN-λ3水平。因此對于本研究qHBsAg的明顯下降可能與快速的HBV DNA載量的下降，使受損的T淋巴細胞功能功能恢復、以及IFN-λ3水平的升高有關[13]。

由于本研究患者數量有限，也僅觀察48周治療時間，為回顧性研究，在治療過程中發現一些患者qHBsAg下降較快，是否與病毒載量的快速下降，引起免疫反應有關；是否與TDF抗病毒過程中引起IFN-λ3水平升高，從而促進HBsAg的下降有關；是否與ALT水平有關；仍需要做進一步研究分析[14]。本研究也對HBV DNA、qHBsAg及其下降速率與ALT進行相關分析，未發現存在相關。是否還存在其他原因，需進一步理論探索及驗證。本研究也與一些相似的研究結果不同[15～17]，可能與納入的患者數較少、觀察時間較短或者與納入患者病因復雜有關，如納入的患者中有CHB患者、肝硬化患者，有HBeAg陰性的CHB患者(20例)，也有HBeAg陽性的CHB患者(2例)，而這種情況更符合臨床實踐。本研究納入的22例患者在治療過程中未出現明顯不良反應，并在后期一直進行持續的隨訪，以期能夠實現慢性HBV感染者表面抗原血清學轉換。