NT增厚胎兒的染色體異常率及妊娠結(jié)局分析

燕 鳳，徐 慧，李春艷，任菊霞，鄭 嬌，郭芬芬，陳必良，張建芳

(空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，陜西 西安 710032)

隨著超聲技術(shù)水平的不斷提高，產(chǎn)前超聲技術(shù)能夠?qū)μ旱亩喾N異常進行檢測，通常孕11～13+6周測量孕期胎兒頸項透明層厚度(NT)，我國大多以NT≥3.0mm作為NT增厚的標(biāo)準(zhǔn)。據(jù)報道NT增厚與胎兒染色體異常相關(guān)，包括21三體、13三體、18三體、Turner綜合征。其中NT增厚胎兒最為常見的染色體異常為21三體綜合征，同時胎兒發(fā)生心臟結(jié)構(gòu)畸形、胎死宮內(nèi)、流產(chǎn)、其他結(jié)構(gòu)畸形、基因疾病風(fēng)險等也相應(yīng)增加[1]。本文通過回顧性分析對184例單胎孕婦NT值測定，并對中孕早期11～13+6周孕婦NT≥3.0mm者進行超聲監(jiān)測及染色體核型分析，以探討NT值與超聲結(jié)構(gòu)異常率、染色體異常率及不良妊娠發(fā)生率之間的相關(guān)性。

1研究對象與方法

1.1研究對象

研究對象來自于空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院2014年12月至2017年6月184名經(jīng)超聲篩查提示胎兒NT異常的單胎孕婦，經(jīng)過產(chǎn)前遺傳咨詢后進行胎兒染色體分析。病例資料中檢查指征為異常生育史、血清學(xué)檢測高風(fēng)險、超聲異常或合并其他疾病等。

1.2研究內(nèi)容及方法

1.2.1 NT值測量

對184例孕周11～13+6周的單胎孕婦進行常規(guī)B超檢測NT值，取胎兒自然屈度狀態(tài)下的正中矢狀切面，使圖像只包括胎兒的頭部及上胸，測量NT值(精確到0.1mm)。184例患者中胎兒NT 3.0～3.5mm者110例，NT 3.6～4.5mm者43例，NT>4.5mm者31例。

1.2.2羊水穿刺

受檢者妊娠孕周均在18～36周，B超定位經(jīng)腹部羊水穿刺取樣，每次取材的羊水量為20～30mL，將新鮮的羊水移入L離心管1 500r/min離心5min，去上清液，留取沉淀物0.5mL，分別接種于兩個培養(yǎng)瓶中，采用G顯帶法，進行羊水細胞染色體核型分析。另外10mL羊水用37℃預(yù)熱好的氯化鉀低滲18min用于熒光原位雜交(FISH)分析。

2結(jié)果

2.1 NT值異常患者染色體結(jié)果分析

184例NT≥3.0mm的胎兒中，檢測出染色體異常16例，異常率為8.70%。其中21三體10例；性染色體異常3例，分別是2例47,XXX，1例47,XYY；結(jié)構(gòu)異常3例，分別是1例46,XY,5p-，1例46,XY,t(21;21)(p11;p11):100%，1例46,XY,dup(15)(p11p13)。NT增厚胎兒中21三體的發(fā)生率最高。

NT 3.0～3.5mm胎兒染色體異常檢出率為6.36%(7/110)，分別是6例21三體，1例47,XXX；NT 3.6～4.5mm胎兒染色體異常檢出率為11.63%(5/43)，分別是1例46,XY,5p-，1例46,XY,dup(15)(p11p13)，1例47XYY和2例21三體；NT>4.5mm胎兒染色體異常檢出率為12.90%(4/31)，分別是1例46,XY,t(21;21)(p11;p11):100%，1例47,XXX，2例21三體。見表1。

2.2 NT值異常者超聲診斷結(jié)果

184例NT≥3.0mm的胎兒中，單純NT值增厚的有93例，檢測出染色體異常7例；21例母親高齡合并NT增厚胎兒中檢出染色體異常2例；23例NT增厚合并血清學(xué)篩查高風(fēng)險者檢測出1例46,XY,5p-和1例21三體。12例NT增厚合并心臟異常者檢出染色體異常3例；4例NT增高合并淋巴系統(tǒng)異常者檢出染色體異常1例；5例NT增厚合并發(fā)育異常者檢測出1例21三體。10例NT增厚合并側(cè)腦室增寬者檢測出1例多態(tài)46,XY,1h+；4例NT增厚合并脈絡(luò)膜囊腫者檢測出1例多態(tài)46,XY,21p+；5例NT增厚合并異常生育史和11例NT增厚合并其它超聲異常者都未檢測出染色體異常。其中NT增厚合并心臟異常和NT增厚合并淋巴系統(tǒng)異常染色體異常檢出比例最高，均為25.00%。NT異常合并超聲異常情況見表2。

表1 NT測量值與胎兒染色體異常檢出情況Table 1 NT measurement value and detection of fetal chromosomal abnormalities

表2 NT值異常情況、胎兒超聲篩查結(jié)構(gòu)異常情況及染色體檢出情況Table 2 Abnormal NT value,abnormal fetal ultrasonic screening structure and staining examination results

2.3 NT增厚但染色體正常胎兒的妊娠結(jié)局

184例NT異常胎兒樣本，其中染色體異常胎兒16例，16例都在妊娠中期終止妊娠。染色體正常158例，對這158例染色體正常胎兒進行了出生后跟蹤隨訪，117例沒有合并超聲結(jié)構(gòu)異常情況，41例為NT異常合并超聲結(jié)構(gòu)異常。其中117例NT異常沒有超聲結(jié)構(gòu)異常并且染色體正常的胎兒，出生后隨訪發(fā)現(xiàn)健康胎兒112例，1例出生后伴隨輕度腦積水，2例宮內(nèi)死亡，2例孕婦選擇終止妊娠。41例NT異常合并超聲結(jié)構(gòu)異常但染色體正常的胎兒，其中3例胚胎停止發(fā)育，1例出生后發(fā)現(xiàn)心臟發(fā)育異常，與產(chǎn)前超聲結(jié)構(gòu)一致，1例輕度腦積水，1例出生后發(fā)現(xiàn)為苯丙酮尿癥，20例引產(chǎn)，15例胎兒健康。本研究中NT異常而染色體正常胎兒的不良妊娠發(fā)生率為4.27%(5/117)，其中NT 3.0～3.5mm的不良妊娠發(fā)生率為9.10%(10/110)，NT 3.6～4.5mm的不良妊娠發(fā)生率為27.90%(12/43)，NT>4.5mm的不良妊娠發(fā)生率29.00%(9/31)。NT 3.0～3.5mm的超聲異常結(jié)構(gòu)率為10.00%(11/110)，NT 3.6～4.5mm的超聲異常結(jié)構(gòu)率為39.53%(17/43)，NT>4.5mm的超聲異常結(jié)構(gòu)率為41.94%(13/31)，見表3。

表3 158例NT異常但染色體正常胎兒的妊娠結(jié)局 (n)Table 3 Pregnancy outcome in 158 fetuses with abnormal NT values and normal karyotype (n)

3討論

3.1 NT厚度在篩查胎兒染色體異常中的作用

本研究共收集了184例NT增厚的病例，共檢出染色體異常16例，染色體異常發(fā)生率為9.20%，其中21三體的異常發(fā)生率占62.50%。NT增厚與染色體異常存在明顯相關(guān)性，尤其是21三體[2]，在臨床上可將NT增厚與染色體異常相關(guān)性作為一個獨立的預(yù)測染色體異常的指標(biāo)。同時，本研究也顯示染色體異常的檢出率最高為21三體(62.50%)。NT增厚與染色體異常相關(guān)性的機制是因編碼細胞外基質(zhì)的多數(shù)蛋白質(zhì)的基因位于13,18,21號染色體，21三體綜合征、13三體綜合征過度表達Ⅵ膠原蛋白，導(dǎo)致NT增厚，而18三體過度表達黏連蛋白[3]。根據(jù)NT增厚的形成機制得知唐氏綜合征(21三體)胎兒頸部皮膚細胞外透明基質(zhì)增加,細胞外液被大量吸附于透明基質(zhì)的間隔內(nèi),使頸部皮膚發(fā)生海綿狀改變，形成NT增厚[4]。相關(guān)研究表明,NT增厚胎兒染色體異常的發(fā)生率，隨著NT增厚顯著升高[5]。最近，國內(nèi)也有研究報道，NT≥2.5mm、NT 2.5～2.9mm、NT 3.0～3.9mm、NT 4.0～5.9mm和NT>6.0mm各組胎兒染色體異常發(fā)生率分別為3.5%(3/87)、18.9%(35/190)、28.8%(32/111)、44.9%(31/69)[6]。我們的研究結(jié)果顯示，NT 3.0～3.5mm染色體的異常檢出率為6.36%，NT 3.6～4.5mm染色體的異常檢出率為11.63%，NT>4.5mm染色體的異常檢出率為12.90%，略低于文獻報道，這與我們的樣本構(gòu)成及部分病例未行染色體檢查有關(guān)。同時，我們的結(jié)果也顯示，隨著NT值的增厚而染色體異常率也顯著增加。并且NT值越大，胎兒染色體異常率越高。

3.2胎兒NT增厚與超聲異常和不良妊娠結(jié)局的關(guān)系

早孕期超聲篩查NT增厚與胎兒心臟結(jié)構(gòu)畸形、骨骼系統(tǒng)異常、淋巴系統(tǒng)發(fā)育不良、某些遺傳綜合征、自然流產(chǎn)及胎兒死亡等不良妊娠結(jié)局相關(guān)。早期研究發(fā)現(xiàn)，NT增厚胎兒比正常胎兒更容易出現(xiàn)心臟結(jié)構(gòu)異常現(xiàn)象[7]。我們的研究中NT增厚合并超聲異常胎兒中心臟異常最多，為12例，占29.27%(12/41)，其次為側(cè)腦室增寬10例，占24.39%(10/41)。有研究表明，NT增厚而染色體正常的胎兒合并超聲診斷異常主要包括胎兒心臟畸形、腦積水、多囊腎、全身水腫及宮內(nèi)風(fēng)疹病毒感染。這些都與NT的形成因素相關(guān)[8]。我們的研究顯示NT增厚合并超聲異常類型為：心臟異常、側(cè)腦室增寬、脈絡(luò)膜囊腫及淋巴系統(tǒng)異常等，與報道基本相符。同時我們的研究結(jié)果與國內(nèi)外文獻報道一致[6]，即胎兒的超聲結(jié)構(gòu)異常的發(fā)生率隨著NT的增厚而增加，胎兒的染色體異常率也隨著NT值的增高而增高。NT 3.0～3.5mm胎兒其超聲異常結(jié)構(gòu)率為10.00%(11/110)，NT 3.6～4.5mm的胎兒其超聲異常結(jié)構(gòu)率為39.53%(17/43)，NT>4.5mm的胎兒其超聲異常結(jié)構(gòu)率為41.94%(13/31)。

有研究表明，不良妊娠結(jié)局的概率隨NT厚度的增加而增加[9]。同時我們的研究顯示，隨著NT值的增加，胎兒不良妊娠結(jié)局發(fā)生率也相應(yīng)增高。NT 3.0～3.5mm、NT 3.6～4.5mm、NT>4.5mm胎兒的不良妊娠發(fā)生率為9.10%(10/110)、27.90%(12/43)和29.00%(9/31)。由此可見，NT≥3.5mm時，胎兒合并超聲結(jié)構(gòu)畸形率明顯升高，因此在胎兒NT≥3.5mm時應(yīng)首先進行超聲檢查以排除超聲結(jié)構(gòu)畸形，再進行介入性產(chǎn)前診斷排除染色體異常。

綜上所述，NT增厚作為孕早期篩查染色體異常的重要指標(biāo)，特別是在染色體數(shù)目異常的篩查中有重大提示價值。此外，NT厚度還可用于預(yù)測胎兒其他結(jié)構(gòu)畸形和基因遺傳性疾病[10]。同時，NT增厚可以作為胎兒染色體異常介入性產(chǎn)前診斷的重要超聲篩查指標(biāo)，NT厚度增加提示胎兒染色體異常的發(fā)病風(fēng)險增加，不良妊娠的發(fā)生率也相應(yīng)增加。