固爾蘇和珂立蘇治療新生兒呼吸窘迫綜合征有效性和安全性的Meta分析

張強強 李國慶 鐘麗紅

新生兒呼吸窘迫綜合征（Neonatal respiratory distress syndrome，NRDS）又稱肺透明膜病（Hyaline membrane disease，HMD），是由新生兒肺部發育不成熟，肺泡Ⅱ型上皮細胞分泌的肺表面活性物質（Pulmonary surfactant，PS）不足進而形成透明膜，導致肺順應性降低、廣泛肺泡萎陷，使新生兒出生后不久出現以進行性呼吸困難、發紺、吸氣性三凹征和呼吸衰竭等為主要臨床表現的嚴重肺部疾病，是新生兒尤其是早產兒常見的呼吸系統急癥，且胎齡越小發病率越高[1，2]。近年來，我國新生兒呼吸窘迫綜合征的發病率逐年上升，同時具有進展快、病情重、病死率高等特點[3]。PS替代療法為目前國內外公認的預防和治療NRDS的有效措施。美國兒科學會和歐洲圍產醫學會推薦采用PS治療NRDS[4，5]。PS制劑主要分為兩類，天然動物源性表面活性物質和合成表面活性物質，與合成表面活性物質相比，天然表面活性物質更能降低患兒肺氣漏和病死率[6]。常用的天然表面活性物質主要有Beractant、Calfactant和 Poractant Alfa，而國內主要應用從豬肺中萃取的Poractant Alfa（豬肺磷脂注射液，固爾蘇）和從健康新生小牛肺中灌洗提取的Calf Pulmonary Surfactant（注射用牛肺表面活性劑，珂立蘇）。國內外大量研究發現固爾蘇和珂立蘇均能用于治療NRDS，但在治療NRDS有效性和安全性上的差異目前報道結果不盡相同，存在爭議，且各研究樣本量較小[5，6]。因此，本研究擬對相關研究文獻進行Meta分析，系統評價固爾蘇和珂立蘇治療NRDS的有效性和安全性，為國內臨床治療NRDS患兒提供準確可靠的循證醫學證據。

1 材料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 國內外公開發表的隨機對照試驗，無論是否采用盲法，語種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對象 納入研究對象為NRDS患兒，其臨床診斷符合《實用新生兒學》相關診斷標準；患兒在胎齡、性別、出生體重及RDS分級等方面差異無統計學意義，病例資料具有可比性。

1.1.3 干預措施 實驗組給予固爾蘇治療，對照組給予珂立蘇治療。納入研究對象均給予吸氧、營養支持、預防感染等基礎治療，并給予氣管插管。

1.1.4 結局指標 主要結局指標為血氣指標、總有效率、并發癥發生率；次要結局指標為住院費用。療效判定標準[7]，顯效：呼吸平穩，X線檢查顯示兩肺肺紋理均清晰，呻吟消失，血氣指標正常，無酸堿平衡失調、電解質紊亂；有效：呼吸比較平穩，X線檢查顯示異常陰影有所改善，呻吟消失，血氣指標有所好轉；無效：與上述標準不符。治療總有效率=（顯效例數+有效例數）/總例數×100%。并發癥發生率作為固爾蘇和珂立蘇治療NRDS的安全性評價指標，主要包括肺氣漏、肺出血、呼吸機相關性肺炎（VAP）、支氣管肺發育不良（BPD）和動脈導管未閉（PDA）等。

1.1.5 排除標準 ①伴有肺出血、肺不張、重癥肺炎等合并癥患兒，以及由羊水吸入或胎糞吸入引起呼吸窘迫征的患兒；②患有先天性心臟病或其他畸形的NRDS患兒；③納入研究沒有采用固爾蘇和珂立蘇分組治療；④聯合應用其他藥物治療；⑤綜述、重復發表文獻和數據不全的文獻；⑥非隨機對照試驗。

1.2 文獻檢索策略計算機檢索PubMed、EMbase、Medline、Google Scholar、CBM、CNKI、VIP及萬方數據庫，檢索時限為建庫至2018年11月。根據PICOS原則確定檢索詞，英文檢索詞包括：Poractant Alfa、Curosurf、Calf Pulmonary Surfactant、Calsurf、respiratory distress syndrome、RDS、hyaline membrane disease、HMD等；中文檢索詞包括：呼吸窘迫綜合征、透明膜病、固爾蘇、豬肺磷脂、牛肺表面活性劑、珂立蘇等。檢索時采用主題詞結合自由詞的方式檢索，保證查全率。另外，進行手工檢索，對相關研究或綜述的參考文獻進行追溯，以期獲得相關文獻。

1.3 納入研究質量評價納入研究質量評價（偏倚風險評價）由兩名研究者采用盲法獨立進行，如有分歧通過討論解決。對納入的RCT研究依據Cochrane協助網推薦的偏倚風險評估工具[8]進行評估：①隨機分配方法；②分配方案隱藏；③盲法；④結果數據的完整性；⑤選擇性報告研究結果；⑥其他偏倚來源。對每一項研究從上述6個方面作出低風險偏倚（Low risk）、高風險偏倚（High risk）和不清楚（Unclear risk）的判斷。

1.4 資料提取對符合納入標準的文獻進行資料提取。根據研究內容的需要制定表格，由兩名研究者獨立提取資料，然后對篩選結果進行核對，如有分歧通過討論解決或者與第三方討論解決。從原始文獻中提取的資料內容包括：①第一作者姓名及發表年份；②研究對象的一般資料，包括胎齡等；③干預措施和對照措施，包括藥物名稱、劑量等；④目標事件及總樣本數量；⑤結局指標，包括血氣指標、總有效率、并發癥發生率、住院費用；⑥研究方法，包括隨機方法、分配隱藏、盲法實施、失訪或退出情況等。

1.5 統計學方法使用Cochrane協作網提供的Revman Manager 5.3版統計軟件進行統計學分析。首先采用卡方或I2檢驗異質性，當結果P＞0.1或I2＜50%時，多個同類研究具有同質性，異質性較小，可采用固定效應模型合并結果；反之，當P＜0.1或I2≥50%時，研究結果存在異質性，應采用隨機效應模型合并結果，并且進行敏感性分析和亞組分析異質性的來源。對連續型變量采用均數差（mean difference，MD）或標準均數差（standardized mean difference，SMD）為合并統計量，二分類變量采用比值比 OR（odds ratio）、相對危險度 RR（relative risk）或危險差RD（risk difference）為合并統計量，所有效應量均計算95%置信區間（confidence interval，CI），當P＜0.05時為差異具有統計學意義。采用漏斗圖分析是否存在發表偏倚，漏斗圖越不對稱說明偏倚程度越大；采用森林圖展示統計分析的結果。

2 結果

2.1 文獻檢索結果及納入文獻的基本特征通過計算機檢索各個數據庫以及手工檢索途徑，共檢索出108篇文獻，中文文獻101篇，英文文獻7篇。通過EndNote X7進行查重，刪除重復文獻37篇，通過閱讀題目和摘要后排除37篇，通過閱讀全文，排除20篇，最終納入 14篇文獻[9～22]，共 1 537例患兒，其中固爾蘇組767例，珂立蘇組770例。納入文獻的基本特征見表1。

2.2 納入文獻的風險偏倚評估根據Cochrane協助網推薦的偏倚風險評估方法，在納入的14項研究中，7 項研究[9，13～16，21，22]充分描述具體隨機分組方法，其余研究[10～12，17～20]提及隨機分組，但未明確具體方法；14項研究[9～22]均未描述是否隱蔽分組及是否采用雙盲等信息；14項研究均報道了完整的結果數據；12 項研究[9，11～13，15～22]對選擇性報道的描述清楚，其余2項研究[10，14]對選擇性報道未描述清楚；11項研究[9～12，14，16～19，21，22]明確描述無其他風險偏倚，其他 3項研究[13，15，20]對有無其他風險偏倚描述不清楚。

表1 納入文獻的基本特征

2.3 Meta分析結果

2.3.1 血氣指標

2.3.1.1 pH值共有9篇文獻[10，12，13，16～19，21，22]涉及血氣指標pH，依據測量時間分為12h和24h兩個亞組，對固爾蘇和珂立蘇升高NRDS患兒血液pH值的療效進行評價。5篇文獻[10，13，17，19，21]涉及治療12h后的pH值，I2=84%＞50%，存在顯著異質性，采用隨機效應模型，結果顯示，兩組對升高12h后pH值的差異無統計學意義[MD=0.01，95%CI（-0.02，0.05），P=0.48]。8篇文獻[10，12，16～19，21，22]涉及治療 24h后的pH值，I2=87%＞50%，存在顯著異質性，采用隨機效應模型，結果顯示，兩組對升高24h后pH值的差異無統計學意義[MD=0.01，95%CI（-0.01，0.03），P=0.46]。合并亞組后，I2=90% ＞50%，存在顯著異質性，采用隨機效應模型，結果顯示，固爾蘇和珂立蘇對升高pH值的差異無統計學意義[MD=0.01，95%CI（-0.01，0.03），P=0.31]，見圖1。

由于亞組和合并結果都存在顯著異質性，通過逐步剔除文獻的方法進行敏感性分析。結果剔除文獻前后的異質性和P值均未發生明顯變化，前后結論一致，說明Meta分析的結果穩定性較好，敏感性較小，結論可信。

2.3.1.2 PCO2值 共有12篇文獻[10～13，15～22]涉及血氣指標PCO2，依據測量時間分為12h和24h兩個亞組，對固爾蘇和珂立蘇降低NRDS患兒血液PCO2值的有效性進行評價。7篇文獻[10，13，15，17，19～21]涉及治療12h后的PCO2值，I2=93%＞50%，存在顯著異質性，采用隨機效應模型，結果顯示，兩組對降低12h后PCO2值的差異無統計學意義[MD= -2.26，95%CI（-4.71，0.19），P=0.07]。11篇文獻[10～12，15～22]涉及治療24h后的PCO2值，I2=78%＞50%，存在顯著異質性，采用隨機效應模型，結果顯示，兩組對降低24h后PCO2值的差異無統計學意義[MD=-1.17，95%CI（-2.52，0.18），P=0.09]。合并亞組后，I2=87%＞50%，存在顯著異質性，采用隨機效應模型，結果顯示，固爾蘇降低血氣指標PCO2值的效果優于珂立蘇[MD=-1.67，95%CI（-2.92，-0.43），P=0.009]，差異有統計學意義，見圖2。

由于亞組和合并結果都存在顯著異質性，通過逐步剔除文獻的方法進行敏感性分析。結果剔除作者為劉云等[10]的參考文獻時，合并結果P=0.06，差異無統計學意義，兩組對降低PCO2值效果相當，與此前結論不一致，這說明兩組在降低血氣指標PCO2值的效果方面，Meta分析的結果不穩定，敏感性較大。

2.3.1.3 PO2值 共有11篇文獻[10，12，13，15～22]涉及血氣指標PO2，依據測量時間分為12h和24h兩個亞組，對固爾蘇和珂立蘇升高NRDS患兒血液PO2值的有效性進行評價。7篇文獻[10，13，15，17，19～21]涉及治療12h后PO2值，I2=97%＞50%，存在顯著異質性，采用隨機效應模型，結果顯示，兩組對升高12h后PO2值差異無統計學意義[MD=4.37，95%CI（-0.14，8.87），P=0.06]。10篇文獻[10，12，15～22]涉及治療 24h 后的PO2值，I2=81%＞50%，存在顯著異質性，采用隨機效應模型，結果顯示，固爾蘇升高24h后PO2值的效果優于珂立蘇[MD=2.13，95%CI（0.16，4.09），P=0.03]。合并亞組后，存在顯著異質性（I2=93%＞50%），采用隨機效應模型，結果顯示，固爾蘇組升高血氣指標PO2值較珂立蘇組明顯[MD=3.15，95%CI（1.02，5.28），P=0.004]，差異有統計學意義，見圖3。

由于亞組和合并后均存在較高異質性，通過逐步剔除文獻的方法進行敏感性分析。結果逐步剔除所有參考文獻時合并結果的異質性和P值都與剔除前無明顯變化，與此前結論一致。因此，說明Meta分析的結果穩定性較好，敏感性較小，結論可信。

2.3.2 總有效率 納入文獻中共有4篇文獻[9，10，20，21]涉及固爾蘇和珂立蘇治療NRDS的總有效率。合并研究結果存在輕微異質性（I2=14%＜50%），采用固定效應模型，結果顯示，固爾蘇治療NRDS的總有效率顯著高于珂立蘇[OR=2.40，95%C（I1.33，4.32），P=0.004]，差異有統計學意義，見圖4。

圖1 兩組升高pH值的Meta分析森林圖

圖2 兩組降低PCO2值的Meta分析森林圖

圖3 兩組升高PO2值的Meta分析森林圖

圖4 兩組總有效率的Meta分析森林圖

2.3.3 并發癥發生率

2.3.3.1 肺氣漏 共有8篇文獻[9，10，12，14，16，19～21]涉及肺氣漏的發生率。合并研究結果具有同質性（I2=0%＜50%），采用固定效應模型，結果顯示，固爾蘇與珂立蘇治療NRDS的肺氣漏發生率相當，差異無統計學意義[RR=0.80，95%CI（0.49，1.30），P=0.37]，見圖5。

2.3.3.2 肺出血 共有6篇文獻[9，10，16，19～21]涉及肺出血的發生率。合并研究結果具有同質性（I2=0% ＜50%），采用固定效應模型，結果顯示，固爾蘇與珂立蘇治療NRDS的肺出血發生率相當，差異無統計學意義[RR=1.00，95%CI（0.56，1.78），P=1.00]，見圖6。

2.3.3.3 呼吸機相關性肺炎 納入文獻中共有7篇文獻[9，10，12，14，16，19，20]涉及VAP的發生率。合并研究結果存在同質性（I2=0%＜50%），采用固定效應模型，結果顯示，固爾蘇與珂立蘇治療NRDS的VAP發生率相當，差異無統計學意義[RR=0.83，95%CI（0.57，1.20），P=0.32]，見圖7。

2.3.3.4 支氣管肺發育不良 納入文獻中共有7篇文獻[9，10，12，14，19～21]涉及BPD的發生率。合并研究結果存在同質性（I2=0%＜50%），采用固定效應模型，結果顯示，固爾蘇與珂立蘇治療NRDS的BPD發生率相當，差異無統計學意義[RR=0.85，95%CI（0.56，1.30），P=0.46]，見圖8。

圖5 兩組肺氣漏發生率的Meta分析森林圖

圖6 兩組肺出血發生率的Meta分析森林圖

圖7 兩組VAP發生率的Meta分析森林圖

圖8 兩組BPD發生率的Meta分析森林圖

2.3.3.5 動脈導管未閉 共有4篇文獻[12，14，19，20]涉及PDA的發生率。合并研究結果存在同質性（I2=0%＜50%），采用固定效應模型，結果顯示，固爾蘇與珂立蘇治療NRDS的PDA發生率相當，差異無統計學意義[RR=1.08，95%CI（0.80，1.45），P=0.63]，見圖9。

2.3.4 住院費用 共有8篇文獻[9～11，15，16，20～22]涉及住院費用。合并研究結果存在顯著異質性（I2=99%＞50%），采用隨機效應模型，結果顯示，固爾蘇治療NRDS的住院費用明顯高于珂立蘇[MD=0.40，95%CI（0.19，0.62），P=0.0003]，差異有統計學意義，見圖10。

由于合并結果的異質性較高，通過逐步剔除文獻的方法進行敏感性分析。結果逐步剔除所有文獻時，合并結果的異質性和P值均未發生明顯變化，兩組患兒住院費用比較差異無統計學意義，與此前結論一致，說明Meta分析的結果穩定性較好，敏感性較小，結論可信。

圖9 兩組PDA發生率的Meta分析森林圖

圖10 兩組住院費用的Meta分析森林圖

2.4 發表偏倚分析將納入研究超過7篇文獻的結局指標繪制漏斗圖，查看對稱與否，進而分析是否存在發表偏倚，見圖11～17。血氣指標PCO2、PO2、并發癥肺氣漏、VAP和住院費用的漏斗圖，大樣本大部分集中在上側，較為對稱且集中度較高，表明納入文獻發表偏倚較??；血氣指標pH漏斗圖左下角存在一定程度的殘缺，分布不均，說明由于缺少小樣本的研究或者有陰性研究未能發表，造成一定程度的發表偏倚；并發癥BPD漏斗圖主要集中在左側，分布不均，說明存在一定程度的發表偏倚。

圖11 血氣指標pH的倒漏斗圖

圖13 血氣指標PO2的漏斗圖

圖14 并發癥肺氣漏的漏斗圖

圖15 并發癥VAP的漏斗圖

圖16 并發癥BPD的漏斗圖

圖17 住院費用的漏斗圖

3 討論

NRDS已經成為新生兒常見的呼吸系統急癥，且一旦發生，病情危重，如果不能及時有效地治療，死亡率較高[23，24]。PS替代療法已經成為全世界NRDS的常規治療方法。目前國內臨床應用廣泛的兩種PS制劑為注射用牛肺表面活性劑（珂立蘇）和豬肺磷脂注射液（固爾蘇），但兩者治療NRDS的有效性和安全性，國內外文獻報道結果存在爭議，且各研究的樣本量較??；為了比較兩者治療NRDS的有效性和安全性，為指導臨床治療提供有效的循證醫學證據，本研究對各個數據庫中有關固爾蘇和珂立蘇的RCT實驗進行Meta分析。

此項Meta分析結果顯示：①相較于珂立蘇治療NRDS，固爾蘇降低PCO2和升高PO2的效果更顯著，且差異有統計學意義；兩者在升高pH方面，效果無顯著性差異；②固爾蘇治療NRDS的總有效率顯著優于珂立蘇，差異有統計學意義；③相較于固爾蘇組治療NRDS的住院費用，珂立蘇組住院費用明顯減少，且差異有統計學意義；④兩種PS制劑在治療NRDS的安全性上差異無統計學意義。相較于珂立蘇，固爾蘇在治療NRDS有效性方面更顯著；而在住院費用方面，珂立蘇顯著低于固爾蘇，兩者在安全性方面無顯著差異。

由于珂立蘇為國內生產上市的藥品，所以此項Meta分析最終納入的14篇文獻都是中文文獻，且Jadad評分都在3分以下，大部分屬于低質量的研究；另外，在分配隱藏、盲法、失訪等方面均未做介紹，可能產生一定的偏倚，漏斗圖也顯示可能存在一定的發表偏倚；由于納入研究在胎齡、治療時間、文獻質量等方面存在一定差異，導致各臨床研究異質性較大，敏感性分析也發現一些結局指標的穩定性不好。由此可見，此Meta分析的結果對臨床具有一定的指導意義，但是由于納入研究質量不高、樣本量較小、敏感性分析后結論不穩定以及存在一定的發表偏倚等原因，本Meta分析結果存在一定的局限性，仍需要高質量、大樣本和多中心隨機對照試驗來進一步驗證固爾蘇和珂立蘇在治療NRDS有效性和安全性方面的差異。