中性粒細胞與淋巴細胞比值和CAP嚴重程度評分的相關性研究

陳倩倩 霍建民

CAP是導致感染相關死亡的主要原因，并且由于其高死亡率和發病率而成為主要的健康問題。在CAP的管理中，疾病嚴重程度的初始評估是必不可少的，因為通過識別高危患者，我們可以提供早期強化的監測和治療，從而改善患者預后情況，降低死亡率。臨床上已經使用了幾種確定的評分來評估CAP的嚴重性，最常見的即PSI和CURB-65評分。此外，A-DROP評分在日本被廣泛應用，其內容包括A：男性年齡≥70歲或女性年齡≥75歲；D：BUN>7.5mmol/L；R：SaO2<90% 或PaO2<60mmHg；O：意識障礙；P：收縮壓≤90mmHg。每項指標為1分，根據得分0分、1～2分、3分、4～5分分別分為輕度組、中度組、嚴重組、極度嚴重組，其中注意的是任何表現出休克或精神狀態改變的患者都被認為患有極度嚴重的肺炎，無論滿足哪些標準[1]。臨床上除了評分外，生物標志物也是學者們研究的熱點，近些年有部分研究回歸到血常規的常見指標中，例如紅細胞分布寬度、NLR在許多疾病的病情嚴重程度及預后評估均有一定預測價值。而目前國內肺炎評分相關研究主要集中在CURB-65、PSI評分，很少研究同為亞洲國家提出的A-DROP評分。故本研究回顧性分析了NLR在CAP患者病情嚴重程度及預后中的作用，以及在危險分級上的應用。同時了解A-DROP在我國的應用情況。

資料與方法

一、研究對象

收集2018年1月-2018年12月于我院呼吸內科住院治療的CAP患者356例，其中男性203(57.0%)例，女性153(43.0%)例，存活患者318(89.3%)例與死亡患者38(10.7%)例。納入標準：均符合2016年中華醫學會呼吸病學分會制定的《中國成人社區獲得性肺炎診斷和治療指南(2016年版)》中CAP的診斷標準[2]。排除標準：(1)存在免疫功能低下的患者(AIDS、實體器官移植、脾切除術后、前3個月內使用類固醇、前4周內放化療病史、長期口服免疫抑制劑等)、血液系統疾病。(2)醫院獲得性肺炎患者。(3)在入院時使用抗生素超過24小時。(4)臨床資料不全者。

二、研究方法

1 信息采集

回顧性分析入組患者的病例資料，記錄患者(1)一般信息：姓名、性別、年齡、居住養老院否。(2)入院首次體格檢查相關項目：生命四大體征及意識狀態。(3)基礎疾病：腫瘤、肝病、充血性心力衰竭、腎病、腦血管疾病。(4)胸部影像學提示有無胸腔積液及實驗室相關指標：血常規中的紅細胞壓積(HCT)、中性粒細胞絕對計數和淋巴細胞絕對計數，BUN、血鈉、血糖、PCT，血氣分析中的PH、PO2。(5)患者住院期間的預后(存活或死亡)。

2 數據庫建立

將入組患者臨床資料錄入EXCEL表格中進行統計，計算出每個患者CURB-65、A-DROP、PSI三個評分所得分數及NLR，根據已有數據生成新變量。

三、統計學方法

采用軟件SAS 9.4進行統計分析，定量資料的差異性分析，滿足正態分布和方差齊性的指標用t檢驗，滿足正態分布而不滿足方差齊性的指標用t′檢驗，不滿足正態分布的資料用秩和檢驗；對于定性資料的差異性分析，當樣本量(N)≥40，理論頻數(T)均≥5時，用卡方檢驗，當N≥40，出現1≤T<5時，用連續調整卡方檢驗，當出現T<1或者N<40時，用fisher確切概率法。滿足雙變量正態分布的資料用Pearson相關系數進行相關性分析，不滿足雙變量正態分布的資料用Spearman相關系數進行相關性分析，兩個相關系數之間用Z檢驗進行差異性比較。用ROC法分析指標對預后的判斷能力。

結 果

一、基礎資料分析

在存活組與死亡組中，患者間年齡、PaO2、BUN、NLR、PCT進行比較，差異有統計學意義(P<0.05)，而其他三個指標組間比較，差異無統計學意義(P>0.05)(見表1)。

二、NLR、PCT與三個評分的相關性分析

NLR、PCT與三個評分的關系，NLR與入院時所有評分呈正相關(CURB-65，r=0.551; A-DROP，r=0.597; PSI，r= 0.628)，PCT與入院時所有評分也呈正相關(CURB-65，r=0.574; A-DROP，r=0.631; PSI，r=0.624)(見表2)，但NLR、PCT與三個評分之間相關性無明顯差異(P>0.05)(見表3)

三、NLR、PCT在三個評分各危險分組間進行差異性分析

在所有評分危險分組中，NLR、PCT在組間對比，差異有統計學意義(P<0.05)。NLR、PCT在三個評分危險分級中，隨著危險分層級別的增高，NLR、PCT的水平也逐漸升高，其中CURB-65評分三組中NLR的中位數(四分位數間距)分別為5.73(3.93～9.63)、13.26(9.35～16.92)、16.15(13.12～19.60)，A-DROP評分四組中NLR的中位數(四分位數間距)分別為4.58(3.67～7.10)、8.74(5.38～13.25)、15.80(11.40～22.96)、16.15(13.90～21.88)，PSI評分三組中分別為5.30(3.79～8.22)、13.08(8.67～18.48)、14.90(12.63～21.64)(見表4～6)。

表1 基礎指標在存活組和死亡組組間的比較[n(%),M(Q25-Q75)]

表2 NLR、PCT與三個評分的相關性分析

表3 NLR和PCT與對應的評分之間相關性的比較

四、NLR、PCT與CURB-65、A-DROP、PSI三個評分對預后評估的比較

ROC分析產生了曲線下面積(AUC)，用于預測死亡率，CURB-65、A-DROP和PSI評分的AUC值分別為0.927(95%CI：0.896～0.959)，0.943(95%CI：0.913～0.959)和0.900(95%CI：0.865～0.935)。NLR與PCT的AUC值分別為0.894、0.944。(見表7和圖1～3).可見PCT的預測性能最高，其次為A-DROP評分，NLR預測性能較差。

圖1 三個評分的ROC曲線

表4 NLR、PCT在CURB-65評分各組間統計學比較

表5 NLR、PCT在A-DROP評分各組間統計學比較[M(Q25-Q75)]

表6 NLR、PCT在PSI評分各組間統計學比較[M(Q25-Q75)]

表7 NLR、PCT與三個評分對預后評估的分析

圖2 NLR的ROC曲線

圖3 PCT的ROC曲線

討 論

一、基礎資料

年齡是CAP中眾所周知的結果決定因素，與既往研究結果相同，本研究中死亡組較生存組的年齡更大，兩組間存在明顯差異(P<0.05)。但Luna等人研究表明，年齡在80歲或以上應被視為CAP不良預后的風險因素，而不是65歲及以上的年齡[3]。隨著年齡發生的免疫學變化稱為“免疫衰老”，即特異性和非特異性免疫系統的效率降低，導致老年人對傳染病易感性增加以及對疫苗反應有限，這可能是老年人容易感染肺炎的原因之一[4]。

高血糖癥在CAP患者中很常見，并且是嚴重結局的預測因子，我們的研究結果顯示入院血糖水平的升高預測著死亡率的升高。這與Postma等人研究結果是一致的[5]，其中原因可能是高血糖對先天性和后天性免疫反應會產生負面影響，從而導致細菌清除率降低和感染死亡率增加[6]。

臨床上常見的另外一個表現即低鈉血癥，Karki L等人研究發現CAP患者入院時CURB-65評分的高得分和較低的血鈉值與死亡率和較長住院時間等不良后果均相關[7]。其中原因可能是低鈉血癥的出現極大可能說明有嗜肺軍團菌的感染，而嗜肺軍團菌相比于CAP相關的其他病原體會引起更嚴重的疾病[8]。而本實驗結果顯示血鈉無差異統計學意義，可能由于入組的輕癥患者比例較多，整體樣本量少有關，需要更大的研究數據來證明。早先的研究已經表明，相比較于CAP存活組，死亡組有顯著較高BUN水平[9]。這與我們的研究結果是一致的，BUN也可以作為CAP預后預測因子。

二、NLR

NLR最早是由Ietomi在1990年研究腫瘤預后因素中發現的，但由于具體機制未明，缺乏相關的理論基礎，未引起重視[10]。隨著這些年深入的研究，NLR已被認為是包括惡性腫瘤和心血管疾病等各種疾病中有用且具有成本效益的預后生物標志物[11-13]。此外，Soylu K等人在肺栓塞研究中證明高NLR組的大量栓塞(66.2%對36.6%，P<0.001)和院內死亡率(21.1%，1.4%，P<0.001)較高，在患有急性肺栓塞的患者中，NLR值是院內死亡率的獨立預測因子，可用于臨床風險分類[14]。Erdal等人在慢阻肺研究中也發現：相比較于健康患者，在穩定期的慢阻肺患者和急性加重期的患者檢測出更高的NLR水平，NLR可以作為確定慢阻肺患者炎癥增加的可靠而簡單的指標[15]。

在目前的研究中，有學者評估了老年人CAP患者入院時的NLR水平。Cataudella等人證明NLR可作為預測CAP治療老年人預后的炎癥指標。該研究一共招募了195名CAP患者，結果顯示NLR預測30天死亡率有統計學意義(P<0.001)，并且預測預后能力優于PSI、CURB-65、CRP和白細胞計數[16]。而闕永康等人證明NLR預測老年人死亡率的能力較CURB-65、PCT稍差[17]。國內外研究結果存在一定的爭議，而本研究結果與闕永康等人的研究結果類似。本研究結果與上述研究有部分不同，可能是因為實驗入組對象與以往老年人的研究對象不同，本實驗包括了所有年齡段人群。其次，為排除抗生素對白細胞的影響，本實驗入組對象排除了入院前使用抗生素超過24小時者，而本研究中心為上級醫院，許多重癥患者住院前已于院外使用過一段抗生素，這樣就導致本實驗入組的重癥CAP患者可能偏少，導致最終結果可能存在一定偏差。盡管如此，NLR仍然是一個對預測CAP預后非常簡易可行的指標，在本實驗中存活組與死亡組間NLR差異存在顯著統計學意義(P<0.05)。此外，本研究還表明NLR與上述三個評分均具有相關性，在各個評分危險分組間，隨著危險分層的增加NLR的水平也逐漸升高，從而說明NLR在CAP患者病情危險分層中也能起到一定作用。在未來的研究中，需要收集更大的數據庫并進行隨機試驗，確定臨床相關的NLR截止值，以推進NLR在風險分層中的應用，證明NLR是對患有肺炎患者進行危險分層的一個有用的參數，同時對本研究結果進行驗證。

三、PCT

PCT是CAP常見的一個炎癥指標，可用于CAP診斷、病情嚴重程度及預后的評估。而Berg等人證明PCT作為預測因子，對疾病嚴重程度和死亡率的評估比用作診斷細菌性肺炎的標準更有價值[18]。本研究顯示PCT在存活組和死亡組兩組中存在顯著差異性(P<0.05)，與上述結果一致。相比較于CURB-65、PSI評分，PCT預測預后的能力與趙飛等人研究結果類似，PCT、CURB-65評分、PSI評分的AUC值分別為0.966(95%CI9.22～13.34)、0.853(95%CI21.96～34.25)、0.853(95%CI0.865～1.243)[19]。本研究在三個評分不同危險分級中，PCT的水平隨各評分得分升高而升高，各組間有差異統計學意義(P<0.05)，說明PCT在病情危險分級中有一定作用。

四、CURB-65、A-DROP、PSI評分

CURB-65、A-DROP、PSI評分是臨床上用于CAP病情程度評估和預后的常用評分，已經進行了許多審查和研究，以根據這些標準評估肺炎導致的死亡風險；PSI具有較高的辨別力，但其計算復雜，難以在繁忙的醫院環境中使用，并且低估了沒有合并癥的年輕患者的疾病嚴重程度。而CURB-65易于使用，但是主要被用于識別具有高死亡風險的嚴重CAP患者，不能識別死亡風險低的患者。對于A-DROP評分的研究，我國相關研究只有李漪等人在重癥肺炎中的應用。國外研究中，Usui等人證明 A-DROP具有簡單且與PSI相當的預后能力，并且被認為可用于CAP患者的診斷[20]。而Young等人證明用于預測28天死亡率PSI、CURB-65和A-DROP評分的AUC值分別是0.735(95%CI：0.686～0.784)，0.701(95%CI：0.648～0.754)和0.730(95%CI：0.678～ 0.782)[21]。與我們的結果稍有差異，可能和上述兩個研究入組對象不同有關，因本研究涉及NLR，故將入院前使用抗生素超過24小時者排除在外，研究僅對住院期間死亡者進行統計，故結果存在一定的差異。但總體而言，A-DROP評分對病情嚴重程度評估也有一定作用，與其他兩個評分無明顯差異；在死亡率預測方面，A-DROP評分顯示出有更好的預測性能。

綜上所述，相比較于CAP嚴重程度評分，在基層醫院NLR似乎更適合應用CAP病情嚴重程度、危險分級及預后的評估中，雖然在對預后評估上性能比PCT稍差，但NLR可以通過簡便及廉價的方式獲得，在臨床上仍有一定的效益。本研究中，相比較于歐美國家提出的CURB-65、PSI評分，由日本提出的A-DROP評分在我國的應用效果可能更好。