成人社區獲得性肺炎病情評估的研究進展

張顏蘋 霍建民 陳曉燦

肺炎是世界范圍內最常見的可導致死亡的傳染性疾病之一，社區獲得性肺炎(CAP)是全球常見的第三大死亡原因，也是發達國家患者發生死亡和并發敗血癥的主要原因[1]。如何降低CAP患者的經濟負擔及死亡率是現今社會面臨的難題。目前有些評分和生物標志物已被證實對預測CAP的嚴重程度及死亡率有很好的性能，可以在一定程度上幫助臨床醫師早期識別CAP危重患者，采取相應措施降低其死亡率。本綜述將從血常規中常見的標志物到新型標志物，從經典評分到新評分系統對預測CAP嚴重程度及死亡率的研究進展加以敘述。

一、評估成人社區獲得性肺炎嚴重程度及死亡率血常規中的生物標志物

1 淋巴細胞計數

淋巴細胞是白細胞中重要的組成成分之一，是參與機體免疫應答功能的重要細胞組成成分。淋巴細胞數目的減少會增加感染的風險，同時與感染相關疾病死亡率的增加有關[2]。有研究證實淋巴細胞計數是CAP住院患者死亡率的獨立生物標志物，對于有淋巴細胞減少的CAP患者，淋巴細胞計數為<724淋巴細胞/mm3的患者死亡風險可增加1.86倍[3]。Güell E等人研究得出(1)在合并膿毒性休克的入住ICU的CAP患者中當其淋巴細胞計數<675細胞/mm3時死亡率增加到原有的2.32倍。(2)在不合并膿毒性休克的入住ICU的CAP患者中當其淋巴細胞計數<501細胞/mm3時死亡率增加到原有的3.76倍[4]。國內也有研究證實淋巴細胞計數的減少與CAP患者死亡率的增加有關[5-6]。

2 紅細胞分布寬度(RDW)

紅細胞分布寬度 (RDW)是反應紅細胞體積差異性的參數,其與很多疾病的死亡率相關，但具體機制尚不明確。Oleg Gorelik等研究證實住院期間RDW>14.7%的CAP患者與RDW<14.7%的患者相比發生腎功能不全、貧血等合并癥的概率增加，且其住院期間的死亡率明顯增高。另外測量患者住院時、出院或死亡48小時內的RDW值(兩個數值的間隔時間至少為3天)計算兩者的差值用ΔRDW表示。ΔRDW>±0.4 %的患者轉入重癥監護室、使用機械通氣以及住院期間死亡率更高[7]。另有研究表明RDW>14%是CAP患者長期(3年)死亡率的獨立危險因素。且CURB-65評分及PSI評分聯合RDW>14%可以提高兩種評分系統對CAP患者長期死亡率的預測能力[8]。

3 中性粒細胞與淋巴細胞比例(NLR)

中性粒細胞與淋巴細胞比例(NLR)是絕對中性粒細胞計數除以絕對淋巴細胞計數所得，可以更準確地反映中性粒細胞和淋巴細胞反應之間的平衡，是反應身體整體炎癥狀態的指標。NLR已被證實是預測菌血癥的有用生物標志物，且具有廉價易于獲得的優勢[9]。Curbelo J等人研究得出與存活患者相比，死亡患者早期血液檢查(住院時和住院后3～5天進行血液檢查)中的NLR無明顯降低(存活者(NLR從10.1降至3.2，死亡者從9.9降至6.9)。且早期血液檢查中NLR值高于10的CAP患者其死亡率明顯增高[10]。國內任紅梅等學者也研究發現NLR對于重癥肺炎患者死亡具有很高的預測性能(受試者工作曲線下面積ROC為0.975[95%CI (0.942, 1)], 其截斷值為10.27時, 靈敏度為92.9%, 特異度為96.8%)[11]。

二、評估成人社區獲得性肺炎死亡率及嚴重程度的新生生物標志物

1 降鈣素原(PCT)

降鈣素原(PCT)是激素降鈣素的肽前體，在健康個體中，PCT幾乎完全在甲狀腺C細胞內產生，并在PCT進入體循環之前轉化為降鈣素，健康個體中PCT的水平很低一般小于0.02ng/mL[12]。在存在細菌感染的情況下，CALC-1基因被上調，非甲狀腺組織尤其是肝，肺和腸，大量產生PCT，因此在一定程度上PCT具有區分細菌感染與病毒感染和非感染性炎癥的潛力[1]。馮興華等人追蹤重癥社區獲得性肺炎患者住院第1、2、7天的PCT值，研究發現死亡組患者的PCT值明顯高于生存組，且血清PCT值與臨床肺部感染評分(PSI)存在正相關性，動態監測PCT對重癥CAP患者病情變化及預后有一定的預測價值[13]，這與國外Ito A等學者的研究結果基本一致[14]。

2 可溶性人髓系細胞觸發受體-1(s TREM-1)

可溶性人髓系細胞觸發受體-1(sTREM-1)是分泌型人髓系細胞觸發受體-1的亞型。sTREM-1可在感染期間釋放到血液或體液中，且其在非細菌性感染性疾病中幾乎不表達，因此sTREM-1可用于鑒定感染并確定炎癥的嚴重程度[15-17]。一項研究表明重癥社區獲得性肺炎患者隨著病程的延長，體內的s TREM-1的水平會有明顯的上升趨勢, 而輕癥患者會有明顯的下降趨勢，動態監測s TREM-1的水平對于重癥CAP患者治療療效的評價和預后方面具有重要的臨床意義[18]。Wang Y等人對老年CAP患者的研究證實入院時重癥患者血清中的sTREM- 1值，顯著高于非重癥患者，死亡患者sTREM- 1值顯著高于生存患者，sTREM- 1對于老年人 CAP患者的病情嚴重程度和及預后也有一定的預測價值[19]。

3 高遷移率族蛋白B1(HMGB1)

高遷移率族蛋白B1(HMGB1)是體內存在的重要的晚期炎癥介質，HMGB1基因rs2249825和rs1045411位點的單核苷酸多態性與患者對膿毒癥及肺炎的易感性和預后相關[20-22]。Lu H等學者研究證實：死亡組CAP患者的血清HMGB-1水平顯著高于生存者，重癥CAP患者的血清HMGB-1水平顯著高于非重癥患者，且Logistic分析發現HMGB-1是CAP患者30天死亡率的獨立危險因素[21]。一項從HMGB-1的基因多態性分析其與肺炎嚴重性的關系研究顯示：在HMGB1的rs1412125和rs2249825位點突變的CAP患者的30天死亡率顯著高于具有野生型等位基因的CAP患者，且攜帶突變基因的患者更容易患有重癥社區獲得性肺炎[22]。

4 血清甲殼質酶蛋白-40(YKL-40)

血清甲殼質酶蛋白-40(YKL-40)是最近發現的幾丁質酶和幾丁質酶樣蛋白家族的成員，是人嗜中性粒細胞中特定顆粒的基質蛋白，其在炎癥細胞中高度分泌和表達，與炎癥的發生密切相關[23]。Spoorenberg SM等學者研究證實與健康對照組相比肺炎患者血清YKL-40水平顯著升高。與病情較輕的肺炎患者相比PSI評分4-5級、CURB-65評分≥2、入住ICU的患者YKL-40水平顯著升高。YKL-40水平也是30天死亡率的重要預測因子，其最佳臨界值為280ng/mL(靈敏度：0.89，特異性：0.66)[24]。血清YKL-40水平評估CAP患者病情嚴重程度及預后的潛力有待今后進一步的開發驗證。

5 1-磷酸鞘氨醇(S1P)

1-磷酸鞘氨醇(S1P)是具有生物活性的鞘脂，其介導的細胞傳導途徑可參與許多生理病理過程包括免疫反應、炎性細胞因子浸潤等[25]。Hsu SC等進行了一項單中心前瞻性研究，結果表明與健康對照組相比肺炎患者的S1P值顯著升高(對照組：10.58 ng/mL，IQR = 4.781～18.91 ng/mL;患者：27.54 ng/mL，IQR = 14.37～49.99 ng/mL;P<0.0001)。受試者工作曲線分析表明使用S1P值與使用PSI評分、CURB65評分相比預測肺炎患者的死亡率、入住ICU率方面無統計學差異，且S1P值的預測性能比上述兩種評分高。血清S1P水平可能是預測早期肺炎預后的有希望的生物標志物[26]。

三、評估成人社區獲得性肺炎死亡率及嚴重程度的評分系統

近年來很多評分系統都被證實可以用于評估成人社區獲得性肺炎嚴重程度及死亡率，為醫師提供早期預警，以便其在第一時間優化治療方案。較為經典的評分系統包括CURB-65評分、PSI評分、序貫器官衰竭評分(SOFA)和快速序貫器官衰竭評分(qSOFA)評分等。另外有些用于其他領域的評分也被證實對于成人CAP的病情預測有一定價值。如國家早期預警評分、改良早期預警評分等。但評分系統總有一些缺陷，為了盡力彌補一些新的評分也應運而生，如：Expanded-CURB-65評分、one-year CAPSI評分等。

1 CURB-65評分

目前國內和國外的CAP診治指南均推薦使用CURB-65評分進行CAP病情嚴重程度評估[27]。很多研究表明CURB-65不僅在預測社區獲得性肺炎患者死亡率和ICU入院需求方面有很好的性能[28]，還可以合理的預測醫療相關性肺炎患者的30天死亡率[29]。CURB-65也有一些不足與PSI相比預測CAP患者30天死亡率的敏感度低，低估了年輕CAP患者病情潛在危重程度等[30]。近期Grudzinska FS等研究表明Lac-CURB-65評分為中危(CURB65 = 2和/或乳酸2.0～4.0 mmol/L)時預測CAP患者30天內死亡率的能力要優于單獨使用CURB-65，未來需要更大樣本多中心研究證實[31]。

2 序貫器官衰竭評分(SOFA)和快速序貫器官衰竭評分(qSOFA)

序貫器官衰竭評分(SOFA)和快速序貫器官衰竭評分(qSOFA)通常被用于預測膿毒癥患者的預后。但近年來也有很多學者證實qSOFA及SOFA評分對于評估CAP患者病情嚴重程度，及預測30天和院內死亡率方面具有很好的性能，qSOFA評分≥2的CAP患者具有較高的死亡風險[32-33]。最近日本呼吸協會更新了肺炎預后指南，建議在治療策略流程圖中使用SOFA和qSOFA評分系統評估肺炎患者病情的嚴重程度，足以證實其在肺炎預后評估中的應用價值[34]。

3 國家早期預警評分(NEWS)

目前大量研究證實國家早期預警評分(NEWS)不僅能幫助醫護人員早期識別具有病情惡化風險的患者，還能預測患者的住院及院前死亡率[35-36]。Sbiti-RohrD等對于925名在瑞士急診科就診的CAP患者進行了一項為期六年的前瞻性隊列研究結果顯示：NEWS評分可預測CAP患者30天、180天、6年死亡率，且隨著NEWS評分危險等級的升高CAP患者死亡率或入住ICU率也升高[37]。與其它評分相比較NEWS評分不具有特異性，但具有隨時、快速評估病情的優勢。該評分目前在國內應用于成人CAP的研究較少，需要進一步的前瞻性或回顧性分析驗證其價值。

4 Expanded CURB-65

Liu JL等人為社區獲得性肺炎患者開發了一種更簡單，更有效的新的嚴重程度評分稱之為Expanded CURB-65，其評分標準為在CURB-65原有的評分標準上增加了三個新的指標即：LDH>230 u/L，白蛋白<3.5 g/dL(1 g/dL=10 g/L)血小板計數<100×109/L。每項指標各占一分。0～2分為低危，3～4分為中危，5～8分為高危。該項研究發現CAP患者的30天死亡率和住院時間隨著評分危險等級的提高而增加。ROC曲線分析其預測CAP患者的30天死亡率的總體敏感性和特異性優于PSI，CURB-65評分系統(Expanded CURB-65,AUC= 0.826；PSI:AUC=0.801，CURB-65：AUC=0.759)[38]。但國內外將此評分應用于評估CAP患者病情的研究較少，未來是一個較新的研究方向。

5 one-year CAPSI

one-year CAPSI是Uranga A等人制定的一項新的預測CAP患者一年死亡率的評分。此評分的評分標準為：年齡超過80歲(4分)，充血性心力衰竭(2分)，癡呆(6分)，呼吸頻率≥30次/分(2分)和血尿素氮>30 mg/dL(3分)，0～3分為低危，4～5分為中危，>5分為高危。與CURB65、PSI相比one-year CAPSI對CAP患者一年死亡率的預測無論是在推導組中還是在驗證隊列中，都具有最佳的準確度。在推導組(one-year CAPSI：C指數為0.76，PSI：C指數為0.73，CURB65為0.69)。在驗證隊列(one-year CAPSI：C指數為0.77，PSI：C指數為0.75，CURB65：C指數為0.71)[39]。對肺炎患者隨訪時使用上述評分可以及時識別出病情變化的患者，采取一定措施可在一定程度上降低肺炎患者的長期死亡率，未來有很大的應用價值，但其有效性還需更大樣本的前瞻性或回顧性分析驗證。

四、小結

疾病每天甚至是每時每刻都在發生變化，早期識別臨床惡化的患者可以幫助醫師及時采取相應的應對措施，如轉入ICU、升級治療方案、加強護理等。不僅能優化醫療資源，相應的也可以改善患者的預后。本綜述的目的是希望通過介紹現階段用于評估成人CAP的生物標志物與評分系統，為各級臨床醫師提供較為簡便的、有效的工具來對CAP患者的病情加以評估。每個評分或生物標志物都有一定的局限性，并不能精確的評估每個患者的病情，未來需要更多的更大樣本的研究，開發新的特異性更高的、適用范圍更廣的工具對成人CAP患者的病情加以預測，進一步幫助醫師完善治療方案，減少CAP患者的死亡率。