誘導痰降鈣素原和炎癥因子在慢性阻塞性肺疾病急性加重期中的價值研究

朱林燕 陳莎娜

慢性阻塞性肺疾病(Chronic obstructive pulmonary disease，COPD)發生、發展及轉歸與炎癥反應緊密相關，炎癥因子在COPD病情、預后和療效評估中具有重要價值[1]。降鈣素原為系統性炎癥反應的標志物，目前研究證實其在COPD患者中顯著升高[2]。業已證實炎癥因子包括TNF-α和白介素等在COPD患者中水平異常，可用于評估COPD病情及預后[3]。目前在COPD與炎癥反應的關系研究多為對外周血樣本的檢測，存在各種缺點而限制臨床應用[4]。本研究檢測AECOPD患者誘導痰降鈣素原和炎癥因子，研究其在AECOPD中的價值。

資料與方法

一、臨床資料

研究對象為2015年1月至2018年1月診治的AECOPD患者，入選標準：(1)影像學檢查和肺功能等確診；(2)既往COPD病史處于穩定期；(3)經痰培養等檢查明確急性加重期誘因；(4)排除近半年內應用影響免疫功能藥物及抗生素，排除合并其他肺部疾病及自身免疫疾病等。另以同期門診健康體檢的健康人為對照組(CON組)。AECOPD組和CON組研究對象在性別、年齡、體質量指數和吸煙史方面均具有可比性(均P>0.05)(見表1)。

二、研究指標及方法

AECOPD組和CON組研究對象均采用吸入霧化高滲鹽水誘導痰液，連續2天取誘導痰，3次/天，取得誘導痰20mL后檢測以下指標：(1)降鈣素原：采用酶聯免疫吸附法檢測；(2)炎癥因子：包括TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8和IL-10，均采用酶聯免疫吸附法測定。肺功能包括FEV1等。COPD患者病情評估采用急性生理學與慢性健康狀況評分(APACHEⅡ評分)，包括急性生理學評分、年齡評分和慢性健康狀況評分標準，評分越高表示病情越嚴重。

三、統計學分析

采用SigmaPlot 12.0進行統計學分析。兩組研究對象降鈣素原和炎癥因子對比采用t檢驗。降鈣素原和炎癥因子與FEV1及APACHEⅡ 評分相關性采用Spearman秩相關分析。P<0.05為差異有統計學意義。

表1 AECOPD組和CON組研究對象一般臨床資料比較

結 果

一、降鈣素原和炎癥因子對比

AECOPD組患者誘導痰降鈣素原、TNF-α、IL-1β、IL-6和IL-8均顯著高于CON組健康人(均P<0.001)，而IL-10顯著低于CON組健康人(P<0.001)(見表2)。

二、降鈣素原和炎癥因子與病情相關性

AECOPD組患者誘導痰降鈣素原、TNF-α、IL-1β、IL-6和IL-8與FEV1均呈負相關(均P<0.05)，IL-10與FEV1均呈正相關(P<0.05)；誘導痰降鈣素原、TNF-α、IL-1β、IL-6和IL-8與APACHEⅡ 評分均呈正相關(均P<0.05)，IL-10與APACHEⅡ 評分均呈負相關(P<0.05)(見表3)。

三、降鈣素原和炎癥因子與病原關系

根據痰培養及肺部CT等檢查將AECOPD組患者分為細菌感染(35例)和非細菌感染(15例)，其中細菌感染患者降鈣素原、TNF-α、IL-1β、IL-6和IL-8均顯著高于非細菌感染患者(均P<0.05)，而IL-10顯著低于非細菌感染患者(均P<0.05)(見表4)。

表2 AECOPD組和CON組研究對象誘導痰降鈣素原和炎癥因子對比

表3 降鈣素原和炎癥因子與FEV1和APACHEⅡ 評分相關性

表4 細菌感染及非細菌感染時降鈣素原和炎癥因子對比

討 論

COPD發病機制主要與炎癥反應有關，包括感染等各種誘因激活氣道炎癥反應，合成分泌大量炎癥因子損傷小氣道，目前發現與COPD相關的促炎因子包括TNF-α、IL-1β、IL-6和IL-8，而抑炎因子為IL-10，促炎因子和抑炎因子的失衡導致COPD病情進展加重，目前認為TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8和IL-10在COPD病情、預后及療效評估中具有重要價值[5-6]。TNF-α是由單核巨噬細胞及淋巴細胞合成分泌，可直接損傷小氣道并促進IL-6和IL-8的合成分泌，在COPD顯著升高[7]；IL-1β在AECOPD患者中水平顯著升高，為COPD病情進展的主要因素[8]；IL-6和IL-8可直接損傷氣道，并促進其他炎癥因子合成分泌增加，可反映系統炎癥反應嚴重程度[9]；IL-10為抑制炎癥反應因子，可抑制TNF-α、IL-1β、IL-6和IL-8合成分泌，其水平顯著降低為COPD炎癥及損傷加重的危險因素[10]。目前在TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8和IL-10與COPD關系方面的研究均為對患者外周血樣本的檢測，存在靈敏度及特異性不高等缺點，誘導痰由肺深部取出標本，與外周血相比具有更高的靈敏度及特異性，在COPD病情及預后評估中可能具有更高的價值。本研究中，AECOPD組患者誘導痰TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8和IL-10與健康人顯著不同，表明誘導痰炎癥因子的檢測價值可能高于外周血。

降鈣素原是目前公認的炎癥反應標志物，在系統性全身炎癥反應時水平顯著升高，TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8等均可促進降鈣素原合成分泌增加，此外，降鈣素原還可作為抗生素治療療效評估的標志物[11,12]。越來越多的研究證實降鈣素原與COPD的發生、發展及轉歸存在關聯。李向欣等[13]檢測老年AECOPD患者和健康人血清降鈣素原水平，發現老年AECOPD患者血清降鈣素原顯著高于健康人，認為血清降鈣素原是反映老年AECOPD的輔助診斷指標。朱國民[14]研究AECOPD患者血清降鈣素原檢測的臨床意義，發現細菌感染組患者血清降鈣素原水平在急性加重期顯著高于非細菌感染組，認為血清降鈣素原有助于AECOPD患者感染狀況判斷及指導抗菌藥物使用。本研究中，AECOPD組患者誘導痰降鈣素原水平顯著高于健康人，證實降鈣素原與COPD發生及發展存在關聯。此外，本研究進一步研究發現AECOPD組患者誘導痰降鈣素原、TNF-α、IL-1β、IL-6和IL-8與FEV1均呈負相關(均P<0.05)，與IL-10與FEV1均呈正相關(P<0.05)；誘導痰降鈣素原、TNF-α、IL-1β、IL-6和IL-8與APACHEⅡ 評分均呈正相關(均P<0.05)，與IL-10與APACHEⅡ 評分均呈負相關(P<0.05)，這些證據表明誘導痰降鈣素原、TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8和IL-10可用于AECOPD病情及預后評估。

AECOPD的誘因多為呼吸道感染，包括細菌性感染和非細菌性感染，其中后者多為病毒感染，對AECOPD誘因及時準確的診斷，對改善AECOPD預后至關重要[15]。AECOPD誘因的不同，可能導致機體免疫反應不同，從而表現為炎癥因子水平存在差異，細菌感染時炎癥因子水平顯著高于包括病毒在內的非細菌感染。業已證實降鈣素原、TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8和IL-10較非細菌感染時異常更明顯。本研究中，AECOPD患者中細菌感染者降鈣素原、TNF-α、IL-1β、IL-6和IL-8均顯著高于非細菌感染患者(均P<0.05)，而IL-10顯著低于非細菌感染患者(均P<0.05)，這些證據表明降鈣素原、TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8和IL-10可用于AECOPD誘因的鑒別診斷。臨床上痰培養存在陽性率低及培養時間長等缺點，故對AECOPD針抗生素治療的指導作用有限。本研究結果表明誘導痰降鈣素原、TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8和IL-10可為AECOPD病因治療提供證據，并可通過動態監測其水平調整治療。

值得注意的是，本研究上存在樣本量少且誘導痰取樣操作復雜等不足，對于樣本較少患者，可能需要反復多次取樣；此外對于某些無法耐受的患者可能無法取得樣本而無法檢測觀察指標，隨著研究的不斷深入，可能血清學檢測指標更具有優勢。