經支氣管鏡125I粒子植入聯合化療治療晚期中央型肺癌的臨床研究

劉巖 羅貽雪 王梅芳 羅國仕 魏娜 唐以軍

肺癌的發病率、死亡率均居中國惡性腫瘤首位，且發病率仍在逐年上升[1]。晚期中央型肺癌隨著疾病發展常常因氣道阻塞導致生活質量極差，甚至因呼吸衰竭、窒息而死亡。近些年隨著核醫學的發展和放射粒子治療計劃系統(TPS)的問世[2]，125I粒子植入開始用于治療肺癌，但可能因技術難度、費用、設備等因素，該技術目前在國內醫院開展并不十分普遍。本研究通過對晚期中央型NSCLC分別給予125I粒子穿刺植入聯合化療與單純化療治療的觀察，比較兩組之間的療效差異，擬探討經支氣管鏡125I粒子植入在聯合化療治療晚期中央型肺癌的實用價值。

資料與方法

一、研究對象

選擇2015年1月至2017年12月我科收治的晚期中央型NSCLC患者60例為研究對象，研究通過本院醫學倫理委員會批準，患者及家屬均知情同意，簽署臨床研究知情同意書。入組標準：①均有病理學、支氣管鏡證實為中央型NSCLC且腫瘤存在不同程度的管腔阻塞。②病理類型為腺癌的，EGFR和ALK基因突變檢測為陰性。③TNM分期為Ⅲb～Ⅳ期。④年齡45～70歲。⑤可進行良好溝通，全程配合診療。⑥無心、腦、肝、腎等重要臟器功能不全，無凝血功能異常者。⑦KPS評分60分以上者。符合入組的患者按照入院時間先后順序，按數字隨機法，分為觀察組和對照組，每組各30例，兩組患者在年齡、性別、臨床分型、分期及氣道阻塞程度方面比較差異均無顯著性(P>0.05)，具有可比性(見表1)。

表1 兩組患者一般資料比較[例(%)]

二、設備

支氣管鏡采用日本OlympusBF-1T260,內徑2.6mm，外徑5.9mm。放射粒子治療計劃系統(TPS，珠海和佳醫療設備股份有限公司)；放射性125I密封粒子源(寧波君安藥業有限公司)，長4.5 mm，直徑0.8 mm，表面活度0.8 mCi，半衰期60.1 d,γ射線能量27～35keV，組織穿透距離1.7cm。穿刺針、粒子槍、放射性防護設備(北京安通醫療器械有限公司)，植入軟槍及遠端帶穿刺針的金屬軟管、針芯、槍式針芯推進器三部分，每次可存放10顆粒子。

三、治療方法

DP方案化療：多西他賽(DOC，D)75mg/m2靜脈滴注(d1)，聯合順鉑(DDP，P)75 mg/m2靜脈滴注(d1)，21d為1個化療周期。化療期間常規應用地塞米松抗炎及預防過敏、昂丹司瓊止吐，泮托拉唑抑酸護胃、補液水化、利尿、營養及免疫支持等輔助治療。所有入組患者均給予5周期化療，隨訪時間6個月。

125I粒子植入聯合化療治療方案：術前準備：術前根據支氣管鏡下腫瘤大小、胸部增強SCT，利用TPS圖像數據處理對病灶放射源處建模，設計確定放射性125I粒子數量、分布及總劑量。麻醉方式選擇靜脈麻醉聯合氣道黏膜表面麻醉，術前準備好氣管插管、有創呼吸機等搶救設備及藥物，其他準備同常規支氣管鏡。粒子植入操作：把裝好粒子的軟槍經支氣管鏡活檢孔通道插入到病變部位,遠端的穿刺針刺入病灶,推進針芯植入粒子到瘤體既定深度，對管腔阻塞較明顯者,粒子植入前可行經支氣管鏡下冷凍、等離子體消融治療，粒子植入完成后，退出軟槍。上述操作每次植入1粒粒子,如需植入多粒粒子,重新在防護箱內裝粒子再重復上述操作，粒子分布間距0.5cm～1cm。術后復查胸部CT，并將圖像輸入TPS 做術后驗證。觀察組在125I粒子植入3d后進行化療方案，化療方案及隨訪時間同上述對照組。

四、觀察指標

1 實體瘤緩解

按實體腫瘤近期客觀療效評價標準評估治療效果，包括完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(SD)、進展(PD)。有效率=(CR+PR)/總例數×100%。

2 血清腫瘤標志物

治療前及治療5療程后，分別抽取兩組患者空腹肘靜脈血2mL，加入含枸櫞酸鈉(湖南爾康制藥股份有限公司，國藥準字H43020205)0.2mL的玻璃試管，離心(3000轉，15分鐘)后取上清液，-80°冰箱凍存。根據試劑盒說明書操作，采用電化學發光免疫分析儀(上海禾高生物科技有限公司，貨號JK231)檢測血清中癌胚抗原(CEA)、谷胱甘肽S轉移酶P1(GSTP1)、熱休克蛋白90α(HSP90α)含量。

3 氣道狹窄再通

按照Bergler標準評估管腔狹窄再通情況：①完全有效：支氣管鏡下腔內病灶完全清除，功能恢復正常；②部分有效：超過50%的狹窄管腔重新開放，功能檢查大致正常，患者主觀癥狀改善；③輕度有效：狹窄改善小于50%，但狹窄遠端肺部炎癥減輕；④無效：臨床上缺乏主觀和客觀改善的證據。有效率=(完全有效+部分有效+輕度有效)/總例數×100%。

4 氣促指數

按照美國胸科協會氣促評分標準評估呼吸困難情況: 0 級:正常；1 級:快步行走時出現氣促；2 級:平常步行時有氣促；3 級:平常步行時因氣促需停止；4 級:輕微活動后即出現氣促。

5 生活質量

以 Karnofsky 體力狀況計分標準評定比較。

五、統計學分析

采用SPSS 19.0軟件進行數據分析，連續數值資料用表示，兩組數據比較采用兩獨立樣本均數比較或配對設計資料比較的t檢驗，計數資料用%表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗，以P<0.05表示差異有統計學意義。

結 果

一、治療情況

30例患者，共植入125I放射性粒子164粒，每例最少植入1粒，最多植入10粒，平均5.5粒。粒子植入手術過程中，均有少許黏膜出血，4例存在低氧血癥，均未出現嚴重并發癥。術后定期復查EB及胸部CT，隨訪6個月，觀察組咯血5例，發熱4例，出現氣胸1例，胸腔穿刺抽氣后好轉；對照組咯血3例，發熱3例，無氣胸發生。隨訪期間1例患者咳出粒子2例，粒子移位3例。

二、實體瘤緩解評價

觀察組有效率73.33%，顯著高于對照組有效率40.00%，差異有統計學意義(P<0.05)(見表2)。

表2 兩組患者療效比較[例(%)]

三、血清腫瘤標志物

治療前，兩組患者血清中CEA、HSP90α、GSTP1含量的差異無統計學意義(P>0.05)。治療5療程后，兩組患者血清中CEA、HSP90α、GSTP1含量均低于治療前，差異有統計學意義(P<0.05)；且觀察組患者治療后血清CEA、HSP90α、GSTP1含量低于對照組患者治療后，差異有統計學意義(P<0.05)(見表3)。

表3 兩組治療前后血清腫瘤標志物含量比較

*P<0.05，觀察組和對照組治療后CEA、HSP90α、GSTP1分別與治療前比較

四、氣道狹窄再通情況評價

觀察組患者有效率86.66%較對照組有效率53.33%顯著提高，差異有統計學意義(P<0.05)(見表4)。

表4 兩組患者氣道狹窄再通情況比較[例(%)]

五、氣促指數及Karnofsky評分評價

兩組患者治療前氣促指數、Karnofsky評分對比，差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，觀察組氣促指數較對照組顯著減低(P<0.05)，Karnofsky評分較對照組顯著提高，差異有統計學意義(P<0.05)(見表5)。

表5 兩組患者氣促指數和Karnofsky評分比較

討 論

晚期肺癌以放化療為主的綜合治療為其主要的治療手段[4]。然而單純的放化療治療對改善中央型肺癌患者氣道阻塞效果有限。傳統的局部放療也存在達不到持久性照射、放射性肺炎發生率高、對緩解氣道阻塞作用有限的缺點。支氣管鏡介入治療是晚期中央型肺癌的臨床研究熱點。目前常用的支氣管鏡下介入治療技術有射頻消融(激光、微波、冷凍、等離子體、氬氣刀)、支架植入、放射性粒子植入等。氣道內消融治療對暫時緩解氣道梗阻存在幫助，但是氣道內新生物很快會繼續長出。125I粒子植入氣道內，可以達到持續性釋放射線的作用。研究顯示，125I粒子通過CT引導下穿刺植入和通過支氣管鏡腔內植入均可發揮抗腫瘤治療作用[5-7]；影響125I粒子植入治療NSCLC近期療效的因素有很多，其中是否聯合化療是放射性125I粒子植入療效的一獨立影響因素[8]。

本研究通過EB穿刺植入125I粒子聯合化療與單純化療對比，選擇的化療方案多西他賽聯合順鉑方案為目前治療NSCLC的一線化療方案[9]。結果顯示觀察組患者實體瘤緩解有效率73.33%較單純化療對照組40.00%明顯提高,這與已有的經支氣管鏡125I粒子植入聯合化療與單純化療的對比觀察研究[6,10]結論一致。本研究同時觀察患者血清腫瘤標志物CEA、GSTP1、HSP90α的變化。CEA屬于傳統腫瘤標志物，在肺癌尤其腺癌患者體內高表達且與患者預后存在緊密聯系[11-12]。GSTP1、HSP90α是近年新發現的NSCLC相關腫瘤標志物，GSTP1屬于GST同工酶，在肺癌組織中的表達量高于癌旁組織[13]；HSP90α在肺癌患者血清中含量較健康患者顯著升高，且其可與多種癌基因產物結合而延長腫瘤細胞半衰期、延緩癌細胞凋亡[14-15]。本研究結果顯示，兩組患者治療后血清CEA、GSTP1、HSP90α含量均低于治療前，說明化療可降低肺癌患者血清CEA、GSTP1、HSP90α的表達，同時治療后觀察組患者血清CEA、GSTP1、HSP90α含量較對照組更低，說明125I粒子植入聯合化療較單純化療可能更降低腫瘤惡性程度，進一步量化證實125I粒子穿刺植入在NSCLC治療效果方面的積極作用。本研究同時觀察氣道狹窄再通情況和氣促評分變化，以此來衡量患者呼吸困難改善情況，研究結果說明125I粒子在抑制腔內腫瘤病灶生長、改善氣道梗阻、改善呼吸困難方面的積極作用。本研究Karnofsky評分的觀察結果顯示，125I粒子植入聯合化療較單純化療更改善患者體力狀況，提高患者生存質量。

125I治療肺癌的原理主要有：持續放射的低劑量γ射線可以使瘤細胞DNA分子鏈斷裂，破壞腫瘤細胞的增殖力；γ射線可對機體內水分子電離,產生自由基，自由基與體內生物大分子結合反應，從而進一步損傷瘤細胞[16]。125I粒子半衰期一般約60天，但其有效照射時間可達200天，由于是持續放射的γ射線，其不僅僅對進入分裂周期的腫瘤細胞有照射殺傷作用，還能待靜止期細胞一進入敏感期，即受到照射殺傷而失去增殖能力。125I粒子釋放的γ射線能量衰減遵循平方反比定律，在靶區邊緣其射線劑量可實現徒降，一方面增加腫瘤組織周圍的劑量分配，其次使其組織間穿透距離短，約為1.7cm，不會損傷正常組織，也不會引發全身毒副作用[17-18]。

本研究在操作過程中均未發生嚴重并發癥，術后隨訪期間觀察組較對照組相比并發癥也無顯著差異。但作者認為術中最重要的是避免大出血的發生，術后需注意警惕粒子移位、咳出的可能。在術前及手術過程中有以下注意事項：①在穿刺時，盡可能避免血管，以免發生大量出血，術前務必行胸部增強CT，了解腔內新生物和管壁及周圍組織血管的解剖關系，電子支氣管鏡穿刺前尚可用超聲支氣管鏡窺探穿刺部位黏膜下血管情況。②穿刺時避免同一部位多次反復進針，減少大出血及氣胸的發生概率;術前準備氬等離子體凝固(APC)設備，若發生局部出血影響視野，可應用APC止血。③全程觀察患者SPO2，對預計植入粒子較多、手術時間較長者，可選擇氣管插管全身麻醉。鑒于本研究中，術后有粒子咳出現象，醫務人員務必提前告知患者放射性防護知識及一旦發生粒子咳出后的及時處理措施。注意以上幾點后，該操作總體安全。

綜上，經支氣管鏡植入放射性125I 粒子到氣道內，不僅能使腔內瘤體縮小，抑制腔外腫瘤組織生長，改善氣道梗阻，而且對肺癌疾病緩解、提高生存質量均有幫助。