Th17、IL-17與支氣管哮喘-慢性阻塞性肺疾病重疊關系的研究

張金桃 楊曉蕾 劉向 王治宣 范敏娟

支氣管哮喘(哮喘)和慢性阻塞性肺疾病(慢阻肺)是具有不同病理生理學和炎癥表型的異質性疾病。哮喘以慢性氣道炎癥、氣道高反應、多變可逆的氣流受限以及隨病程延長而出現的氣道重構為主要特征，慢阻肺則以持續的呼吸道癥狀和氣流受限為特征。在臨床上，兩種疾病的臨床特點可在同一病人同一時期出現。2009年Gibson[1]基于臨床實踐，提出“哮喘-慢阻肺重疊”概念及特征，2014年，全球哮喘行動聯合項目(GINA)和全球慢性阻塞性肺病倡議(GOLD)開始杜撰“哮喘-慢阻肺重疊綜合征”(ACOS)一詞，之后修改為“哮喘-慢阻肺重疊(Asthma and Chronic obstructive pulmonary disease overlap ，ACO)”，其具有一些與哮喘和慢阻肺相關的特征，并且存在持續的氣流限制。臨床上表現為伴有嗜酸性炎癥的慢阻肺患者，及以中性粒細胞炎癥為主且具有不可逆氣道阻塞的吸煙哮喘患者[2]。

ACO發病率差異較大，在普通人群為0.9%至11.1%，在哮喘患者中為11.1%至61.0%，在慢阻肺患者中為4.2%至66.0%[3]。且ACO患者醫療費用更高，是單純哮喘病人費用的兩倍[4]，比起單純的哮喘、慢阻肺患者，其醫療資源利用率更大、成本更高[5]，肺功能更差，有更多的呼吸道癥狀[6]。所以弄清ACO的發病機制得尤為重要。白介素17(IL-17)作為一種炎癥因子，主要由輔助性T細胞17(Th17)分泌，研究發現ACO患者誘導痰中的IL-17高于慢阻肺患者[2]。本文就Th17、IL-17與ACO發病機制中的可能作用作一綜述。

一、Th17、IL-17的概述

二、Th17/IL-17參與ACO的發病機制

Th17/IL-17可能通過炎癥/免疫機制、氣道高反應、結構改變等介導ACO的發生、發展。

2 氣道高反應 是指氣道對各種刺激因子呈現高度敏感狀態，與變應原、運動、藥物等有關。氣道慢性炎癥是氣道高反應性中的一個重要機制,同時還是ACO患者最重要的危險因素之一。Mukherjee等研究表明IL-17、IL-22敲除的哮喘小鼠其致敏發作后的氣道炎癥有所減輕，氣道高反應性均低于野生型小鼠[23]。在哮喘患者中，痰及外周血中可見Th17及相關炎性細胞因子，與氣道高反應呈正相關[24]，慢阻肺患者氣道高反應性與降低氣道口徑有很強的相關性，ACO患者也可表現出哮喘性的氣道高反應[25],可見氣道高反應是所有阻塞性氣道疾病的重要特征。呼出氣一氧化氮(fractional exhaled nitricoxide，FeNO)作為一種氣道炎癥生物標志物，由L-精氨酸、氧氣在一氧化氮合酶(NOS)及輔助因子的共同作用下生成，少量NO可以舒張血管平滑肌、氣道，大量NO可使氣道黏膜出現充血水腫，誘發氣道出現高反應性，使氣道痙攣加重[26]，其與嗜酸性粒細胞有相關性，常用于哮喘的無創輔助檢查。NOS分為三型：神經元型一氧化氮合酶(nNOS or NOS1)，內皮型一氧化氮合酶(eNOS or NOS3)和誘導型一氧化氮合酶(iNOS or NOS2)。在哮喘和慢阻肺病人中，IL-17與FeNO均升高，在ACO患者中FeNO水平比慢阻肺患者更高[15]，而且其與誘導痰嗜酸性粒細胞呈正相關[27]。IL-17可加劇IFN-γ誘導產生的NOS2從而促進NO產生[28]。除此之外，IL-17A可調節分泌磷脂酶A2組X[29]，其與氣道高反應性有關[30]，而IL-17E即IL-25，可增強Th2介導的IL-13的產生，從而促進IgE介導的過敏反應[31]。有研究表明，IL-17直接作用于支氣管平滑肌細胞并上調參與平滑肌收縮的蛋白(RhoA蛋白)，從而誘導了支氣管平滑肌細胞收縮[32]。由此可以推測，Th17和IL-17可通過誘導肺上皮細胞表達NOS促進NO產生、促進磷脂酶的分泌、刺激Th2功能以及直接引起平滑肌收縮，在氣道高反應中發揮重要的作用。

3 結構方面 ACO與哮喘、慢阻肺有相似處，均可有氣道壁重塑[1]。在哮喘患者中，以氣道重構為重要病理特征，表現為氣道上皮細胞粘液化生、平滑肌肥大/增生、上皮下膠原沉積和纖維化、血管增生等。慢阻肺引起的結構改變主要是TGF-β誘導的小氣道纖維化、杯狀細胞增生和MMP彈性組織破壞，氣道壁厚度也可有增加，但不如哮喘那樣突出。具有哮喘樣特征如嗜酸性粒細胞增多的慢阻肺患者，網狀基底膜增厚的數量與血嗜酸性粒細胞百分比呈正相關[33]，說明嗜酸性粒細胞可促進氣道重塑。而Th17、IL-17與嗜酸性粒細胞均有關系。IL-17受體存在于多種細胞的表面：包括上皮細胞、成纖維細胞、角質形成細胞、中性粒細胞和嗜酸性粒細胞[34]，IL-17可促進上述細胞分泌中性粒細胞趨化因子IL-6、IL-8，募集中性粒細胞，使其釋放彈性蛋白酶等多種生物活性物質引起慢性粘液高分泌并破壞肺實質[35]；IL-17可通過STAT1信號傳導和刺激上調mir-203的表達，促進血管生成誘導因子IL-6、IL-8和VEGF的產生[36-37]；IL-17A可提高促纖維化細胞因子和膠原的生成，促進氣道纖維化[38]；氣道平滑肌質量的增加是由氣道平滑肌分泌、增殖、遷移和收縮功能改變引起的[35]，IL-17F可通過TAK1-NFkB通路在氣道平滑肌細胞中誘導IL-6生成，而IL-6介導Th17分化以及相關細胞因子分泌，促進平滑肌細胞周邊的炎癥反應[39]，并且IL-17A, IL-17F和IL-22可以劑量依賴的方式促進氣道平滑肌遷移[40]。除此之外，IL-17 還可以引起上皮細胞分泌粘液，調節表達、生成 MMP-9，隨著IL-17的增加，MMP-9mRNA水平增加且活性增強[41]，MMP-9可參與氣道重塑。由于ACO患者多由長期哮喘進展為慢阻肺，病史長，其病理改變與哮喘的典型改變有相似之處，由此我們可推斷，Th17和IL-17可能通過與靶細胞受體結合以及促進平滑肌周邊炎癥反應、促進氣道平滑肌遷移、升高MMP-9的作用，加重ACO患者的氣道重構。

三、Th17/IL-17參與ACO的治療效果

在哮喘中，通常使用全身或局部糖皮質激素控制或緩解癥狀。嚴重哮喘可能存在激素抵抗，研究表明Th17、IL-17與激素抵抗有關[22]，激素抵抗是ACO的特征之一[42]。Th17分泌的IL-17可通過氣道上皮細胞增加體外糖皮質激素受體(GR-b)的表達，競爭性抑制糖皮質激素反應元件(GRE)的轉錄來抑制糖皮質激素介導的抗炎基因轉錄[43]，從而發揮激素抵抗作用。對于該類激素抵抗的嚴重哮喘以及ACO患者，可能受益于針對中性粒細胞的治療，包括大環內酯類、CXCR2拮抗劑、磷酸二酯酶4抑制劑、p38促有絲分裂原激活蛋白激酶抑制劑以及針對IL-1和IL-17抗體的治療[42]，Th17、IL-17水平的高低可能影響重癥哮喘、ACO治療效果。

四、結語

綜上所述，Th17、IL-17參與ACO的氣道炎癥、氣道高反應性、氣道重塑，且與治療效果關聯。在重癥哮喘中，氣道炎癥異質性更明顯，嗜酸性粒細胞和中性粒細胞炎癥均發揮潛在作用[44]，中性粒細胞胞質可誘導Th17分化并使重癥哮喘炎癥傾向于中性粒細胞炎癥[13]，其與慢阻肺類似。重癥哮喘盡管給與充分的支氣管舒張劑治療，仍存在持續的氣流受限[44]，與ACO的嚴重癥狀類似，并且ACO患者多數是哮喘發病在前，后逐漸進展為慢阻肺，二者又存在類似的皮質類固醇抵抗。由此，我們推測，重型哮喘可能更容易演變為ACO，需要大量的臨床證據證實。研究Th17、IL-17與ACO的相關性，可為ACO的發病機理以及治療提供思路與方法。