肺毛霉菌病2例診治分析

李凡 柳驥戎 鄧治平 歐雪梅

肺毛霉菌病(Plumonary mucormycosis)是由毛霉菌目真菌類的接合菌引起的一種嚴重的肺部機會性真菌感染。有文獻報道肺毛霉菌的發病率在所有毛霉菌病例中高達24% ；在真菌感染中，毛霉菌發病率占8.3%～13%，僅次于假絲酵母菌和曲霉菌，位居第3位。我國一項474例肺真菌病患者的調查顯示，肺毛霉菌病占2.1%，但近年來，毛霉病在高危人群的發病率有所上升，在免疫缺陷患者常見深部真菌感染中占第二位，在惡性腫瘤及器官移植者中發病率約1%[1]。毛霉菌為條件致病菌，存在于人的鼻咽部，當機體免疫力低下時，通過鼻腔和口腔進入上呼吸道、支氣管和肺泡，由于免疫低下導致吞噬細胞無法吞噬病原體，使毛霉菌寄植于肺部，引起炎癥。本病起病急驟，進展快，大多在3～30天內死亡，病死率高達50%以上。因該病的確診有賴于患者受累部位的組織學檢查和/或微生物培養,其早期診斷困難，故該病的早期診斷和治療尤為重要。現將2例肺毛霉菌病的診治報道如下。

臨床資料

例1：患者，女，66歲，因“咳嗽、咯痰、間斷咯血1月”于2014年7月31日入院。入院前1月患者受涼后出現咳嗽，咯少許白色泡沫痰，活動后咯血，為鮮血，量少，伴背部持續性牽拉樣疼痛，無發熱、盜汗、消廋、呼吸困難等。門診行胸部CT(2014年7月9日)提示“右肺上葉后段病灶，性質待定(圖1)”，口服“阿莫西林+克林霉素”(劑量及療程不詳)后咳嗽、咯痰好轉。入院前2天再次咯血，為鮮血，量少，仍有咳嗽、咯痰、背部疼痛不適，無發熱、盜汗、氣促等不適。既往史：否認糖尿病病史及長期使用糖皮質激素病史。入院查體：T 36℃，P 74次/分，R 22次/分，BP 125/75mmHg，神清，氣管居中，胸廓對稱，叩呈清音，右肺聞及少量濕啰音。心界不大，心率74次/分，節律齊，各瓣膜聽診區未聞及病理性雜音。腹平軟，無壓痛。雙下肢無水腫。病理反射未引出。輔助檢查：血常規：白細胞計數5.59x10^9/L,中性粒細胞絕對值正常范圍內;SR 38mm/h;CRP 6.8mg/L;腫瘤標志物：神經元特異性烯醇化酶18.70ng/mL，CEA、CA125、CA199、細胞角蛋白19片段均正常。肝腎功能、血常規、甲功、心肌酶譜、血清IgE正常，ANCA陰性。痰查抗酸桿菌陰性。EB病毒-IgM抗體定性陰性；胸部增強CT(2014年8月2日)提示右肺上葉后段見最大徑約4.2cm團塊狀密度增高影，邊界欠規則，與鄰近胸膜相連，與前胸片(2014年7月9日)對比有所吸收，縱隔淋巴結顯示，部分稍大(圖2)。2014年8月4日行支氣管鏡檢查，管腔未見異常表現，右上葉后段取4塊組織送病理學檢查。2014年8月5日病檢結果提示(右肺上葉)送檢肺組織顯示炎癥改變，其內見霉菌團生長，傾向于毛霉菌。結合病史及相關輔查，確診為肺毛霉菌病，排除腫瘤性病變，擬行手術治療，患者拒絕。出院后于上級醫院行胸部CT(2014年8月12日)提示右肺上葉后段腫塊及周圍滲出性病變。纖維支氣管鏡(2014年8月12日)示：管腔未見異常，于右肺上葉后段取組織送病理學檢查，病檢結果回示(2014年8月15)：六胺銀及PAS染色(+)，見較多銳角分支之真菌及少量橫斷面較大之真菌，符合曲霉及毛霉菌混合感染。同時患者在上級醫院住院期間明確診斷為2型糖尿病。給予兩性霉素B 40mg qd靜脈泵入治療1周后復查CT提示病灶有所吸收。回當地醫院繼續兩性霉素B治療。后因患者出現肝功能損害，調整兩性霉素B為25mg靜脈泵入qd，同時加用多烯磷脂膽堿注射液聯合還原性谷胱甘肽鈉聯合保肝治療。于2014年9月23日復查肝功正常。兩性霉素B累計劑量達1135mg時復查胸部CT(2014年9月28日)，提示右肺上葉病灶與前片比較明顯增多。內科治療效果差，轉入外科手術治療。于2014年10月12日行右肺上葉切除術，術后病檢示：《右肺上葉結節》炎性病變，具體組織學類型難以確定，建議遠程病理會診明確診斷(家屬拒絕，未再請遠程病理會診)。術后繼續予兩性霉素B治療，兩性霉素B累計劑量達1500mg時停藥。術后2周復查胸部CT(圖3)示右胸部分肋骨呈術后改變，術區可見線條狀高密度影，右側胸腔少量積液，部分包裹，右側胸膜增厚。患者病情好轉，于10月27好轉出院。

圖1 右肺上葉后段團塊影，可見偏心空洞

圖2 右肺上葉后段可見一大小約4.2cm的團塊狀密度增高影，邊界不規則，與胸膜相連

圖3 術后2周改變

例2：患者，女，66歲，因“咯血1周”于2017年7月11日入院。入院前1周患者無誘因出現咳嗽、咯痰，咯少許白色泡沫痰，痰不易咯出，痰中偶帶有鮮紅色血絲，稍感氣促，無畏寒、發熱、潮熱、盜汗、胸悶、胸痛、關節腫脹疼痛、消瘦等。既往史：否認糖尿病病史；有兩次“帶狀皰疹”病史。入院查體：T 36.4℃，P 70次/分，R 20次/分，BP 111/67mmHg，神清，口唇無發紺，氣管居中，胸廓無畸形，叩診清音，雙肺呼吸音粗，未聞及干濕啰音。心律齊，心臟各瓣膜聽診區未聞及病理性雜音。腹平軟，無壓痛，雙下肢無水腫。神經系統無陽性體征。輔助檢查：血常規、腎功、血脂、SR、免疫球蛋白IgE、血糖、CEA、CA125、神經元特異性烯醇化酶、細胞角蛋白19片段、胃泌素釋放前體、凝血常規、心肌酶譜均在正常范圍內。HIV抗體陰性。CRP 5.4mg/L，鉀3.28mol/L，D-二聚體3.01mg/L。肝功示：總蛋白64.60g/L，白蛋白36.2g/L。甲功：TSH 6.41iu/L。2017年7月11日肺CT示：右肺下葉團塊占位，性質？疑腫瘤性病變可能(圖4)。2017年7月13日支氣管鏡檢查示：右肺下葉內基底段可見白色粘痰痰栓(圖5)，予吸引后可見白色新生物阻塞管腔，予鉗取組織送病理活檢。2017年7月14日病檢示：右肺下葉基底段送檢組織為炎性改變，另見部分霉菌團塊。為明確診斷，進一步排除腫瘤，再次復查支氣管鏡及病理活檢，于2017年7月17日再次行支氣管鏡檢查示右肺下葉內基底段可見新生物阻塞管腔，于該處再次取組織行病理活檢。病檢結果示：右肺下葉內基底段送檢組織，顯示急性化膿性炎癥改變，另見部分霉菌團。結合病史、癥狀體征及相關輔查，臨床診斷為肺毛霉菌病，腫瘤性病變可能性小。擬行全身靜脈使用兩性霉素B脂質體治療，但患者及家屬表示費用昂貴且副作用大，拒絕使用。于7月20日、7月24日、7月27日分別經支氣管鏡下于右肺下葉內基底段注入兩性霉素脂質體10mg治療。8月10日復查胸部CT提示右肺下葉軟組織團塊影減少，于8月10日、8月23日再次經支氣管鏡下于右肺下葉內基底段注入兩性霉素脂質體10mg治療。9月25日再次復查胸部CT示右肺下葉厚軟組織團塊影基本吸收(圖6)。

圖4 右肺下葉團塊影改變

圖5 右肺下葉內基底段可見白色痰栓

圖6 右肺下葉團塊影完全吸收

討 論

肺毛霉菌病的發病率占毛霉菌病的25%，僅次于鼻腦型，其病死率高達50%以上[2]，好發于免疫功能降低和伴有基礎疾病的患者，多見于長期使用廣譜抗生素、糖皮質激素和免疫抑制藥物、糖尿病或合并酮癥酸中毒、中性粒細胞減少、器官移植、惡性腫瘤、肺結核、HIV感染、營養不良等患者。本文例1患者有糖尿病基礎疾病，例2患者既往有2次帶狀皰疹病史，提示其免疫功能降低，均為肺毛霉菌病的好發人群。

肺毛霉菌病病情在一般情況下進展快，也有亞急性起病，臨床表現多樣，缺乏特異性，常見的表現為發熱、咳嗽、胸痛、呼吸困難，因容易侵襲血管常導致咯血[3]。本文中例1患者有咳嗽、咯痰、咯血、背痛表現；例2患者有咳嗽、咯痰、咯血、氣促；均符合肺毛霉菌病的臨床表現。其影像學表現包括浸潤、滲出、實變、空洞和結節等[4]，也可有腫塊影、楔形梗死樣陰影、暈征、反暈征、肺氣囊、胸腔積液和縱隔淋巴結腫大等，其表現缺乏特異性，難以和其他的侵襲性肺部真菌感染相鑒別。本文中例1患者亞急性起病，影像學以肺腫塊影為主要表現，例2患者為急性起病，影像學仍以肺腫塊影為主要表現，支氣管鏡下表現為腔內白色新生物，均極易誤診為腫瘤，臨床應予以高度警惕，文中兩例患者多次經支氣管鏡取病理活檢，活檢結果均不支持。

由于肺毛霉菌病的臨床表現及影像學表現均缺乏特異性，故其早期診斷困難。目前肺毛霉菌病的診斷金標準為通過支氣管鏡肺活組織檢查、經胸壁針吸肺活組織檢查或開胸探查等發現特征性菌絲和病理改變。常用的方法是支氣管鏡及 經皮肺穿刺檢查。痰液直接涂片、痰培養亦是一種比較簡便的初步診斷方法，但敏感性不高易產生假陽性[5]。本文中兩例患者均通過支氣管鏡取活體組織行病理檢查，發現特征性菌絲和病理改變從而明確診斷。

肺毛霉菌病治療的關鍵在于早期診斷、去除危險因素和治療基礎疾病，及早使用安全有效的抗真菌藥物[6]。ESCMID/ECMM聯合發布的2013毛霉菌病臨床診療指南中提出毛霉菌的一線治療為手術清創(推薦等級A-Ⅱu)、兩性霉素B脂質體(推薦等級A-Ⅱu)、泊沙康唑(推薦級別B-Ⅱu，推薦劑量為200mg，每天4次或400mg，每天兩次)。臨床研究表明，手術治療是毛霉菌病具有良好治療結果的獨立預后因素，大樣本回顧性研究提示，肺毛霉菌病手術清創可使病死率從62%下降至11%[7]；而Choi H等[8]研究顯示手術治療的存活率為82%。近年來有研究顯示手術與藥物聯合治療有較高的存活率，賈練等[6]的18例肺毛霉菌病的臨床特征與診治分析中，3例手術聯合靜脈使用兩性霉素B治療的患者均存活。本文中例1患者采取的治療方式為手術聯合藥物治療，最終患者痊愈出院。關于肺毛霉菌病的藥物治療，兩性霉素B為治療該病的首選藥物，推薦劑量為 0.5～1.5 mg·kg-1·d-1[9]，持續用藥6周以上，累計劑量達30mg/kg或總量達2000mg。但其副作用大，可發生肝腎功能損害、低鉀血癥、貧血、心律失常、過敏等嚴重的副作用。文中例1患者在靜脈使用兩性霉素B治療過程中出現肝功損害，經調整兩性霉素B劑量及保肝治療后患者治療得以完成。因兩性霉素副作用大，目前已被毒副作用較小的兩性霉素B脂質體代替。兩性霉素B脂質體具有靶向釋藥的特性，主要靶細胞為吞噬細胞，因肺、脾、肝等臟器富含吞噬細胞，故兩性霉素B脂質體給藥后多分布在肺、脾、肝等器官；該藥與兩性霉素B比較有趨真菌感染灶的特性，在感染灶局部濃度較高，故殺菌作用強。該藥患者耐受性更好，起始劑量一般為5mg·kg-1·d-1，持續用藥6周以上，但其住院時間長，經濟花費巨大。經濟有效的治療肺毛霉菌的方式應運而生，Mihara等[10]對小鼠進行霧化吸入兩性霉素B脂質體的研究結果表明，該途徑對感染肺毛霉菌病的小鼠可起到提高生存率及降低真菌負荷的效果。本文中例2患者未行手術治療，也未靜脈用藥治療，采用經支氣管鏡下反復多次注入兩性霉素B脂質體局部治療，最終患者痊愈，為患者大大的減少了痛苦，節約了大量的經濟花費。而文中例1患者采用靜脈給藥兩性霉素B聯合手術治療的方式，雖最終患者好轉出院，但其住院時間長達3月，且承受了手術的痛苦，經濟花費巨大。因此，文中例2患者采取的支氣管鏡下注入兩性霉素B脂質體治療肺毛霉菌病是一種較好的治療方式，可供廣大臨床醫師參考選擇。