慢性牙周炎與慢性腎病相關(guān)性研究進(jìn)展

KRISTINE SUN，宋忠臣

慢性牙周炎(chronic periodontitis, CP)是最為常見的一類牙周病，可導(dǎo)致牙周袋形成、附著喪失和牙槽骨吸收等牙周支持組織破壞，是成人牙齒喪失的首要原因，其中牙菌斑生物膜是牙周炎必不可少的始動(dòng)因子[1]。

牙周炎不僅影響口腔健康，也與全身健康密切相關(guān)。無論是破壞牙周組織的炎癥創(chuàng)口，還是與該疾病相關(guān)的微生物菌群，或兩者兼有，都被認(rèn)為能影響心血管疾病、糖尿病、呼吸道疾病、阿爾茲海默癥等[2]。近年來，研究發(fā)現(xiàn)慢性牙周炎與慢性腎病關(guān)系密切。

慢性腎病(chronic kidney disease, CKD)是指腎功能受損或腎小球?yàn)V過率(estimated glomerular filtration rate, eGFR)小于60 mL/(min·1.73m2)，病程時(shí)長大于3個(gè)月的疾病。根據(jù)2012年改善全球腎臟病預(yù)后組織(Kidney Disease:Improving Global Outcomes, KDIGO)發(fā)布的CKD定義標(biāo)準(zhǔn)，將CKD分為5期[3]。CKD的患病率約為13%。慢性腎衰竭是CKD的嚴(yán)重階段，臨床主要表現(xiàn)為消化系癥狀、心血管并發(fā)癥及貧血等[4]。慢性腎病被認(rèn)定為是一種非傳染性慢性疾病,是目前國際公認(rèn)的嚴(yán)重危害健康的疾病[5]。因?yàn)槟I實(shí)質(zhì)的持續(xù)損害，引起腎功能的慢性惡化，導(dǎo)致許多患者逐漸進(jìn)展為終末期腎病(ESRD)，并與心腦血管疾病和死亡率增加有關(guān)[6]。

慢性牙周炎與慢性腎病關(guān)系密切，CKD患者比未患CKD成年人有更嚴(yán)重的牙周疾病，可能會(huì)導(dǎo)致牙齒脫落以及CKD患者死亡率增加[7]，本文就二者相關(guān)性作一綜述。

1 流行病學(xué)研究

2005年Kshirsagar首次提出了牙周炎是慢性腎病的危險(xiǎn)因素,認(rèn)為牙周炎導(dǎo)致的全身系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)引發(fā)腎臟損傷[8]。Ricardo等[9]調(diào)查發(fā)現(xiàn)大約10%患有慢性腎病的成年人有中度到重度牙周炎，與其全身性炎癥有關(guān)。研究提示牙周炎可能是引發(fā)CKD的非傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素,慢性牙周炎可能會(huì)加速CKD的進(jìn)程,增加人群的死亡風(fēng)險(xiǎn)。多數(shù)研究都認(rèn)為，CP患者患CKD的風(fēng)險(xiǎn)增加，即使在對(duì)其他潛在的獨(dú)立危險(xiǎn)因素進(jìn)行統(tǒng)計(jì)調(diào)整后也是如此，支持了牙周炎存在時(shí)CKD風(fēng)險(xiǎn)增加的觀點(diǎn)[10]。研究表明，牙周炎與慢性腎病的發(fā)病或腎功能下降有關(guān)，牙周病導(dǎo)致慢性腎病的患病幾率增加60%[11]。Han等[12]對(duì)15 729名韓國成年人進(jìn)行的臨床研究顯示,牙周炎患者CKD標(biāo)志物(包括腎小球?yàn)V過率、蛋白尿、血尿)的比值較無牙周炎的患者更高,eGFR有明顯降低;蛋白尿與血尿均有下降，提示牙周炎可能是獨(dú)立預(yù)測(cè)腎小球?yàn)V過率降低的重要因素。Sharma等[13]采用第三次美國健康與營養(yǎng)調(diào)查(National health and nutrition examination survey Ⅲ, NHANES Ⅲ)和相關(guān)死亡數(shù)據(jù)對(duì)CKD 3～5期的牙周炎患者進(jìn)行生存分析，得出CP與CKD患者死亡率的增加之間有很強(qiáng)的相關(guān)性，提示慢性全身性炎癥(包括牙周炎)的來源可能是CKD患者死亡的重要因素。

慢性牙周炎與慢性腎病呈雙向關(guān)系，慢性腎病可加重牙周炎[14]。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)因腎衰竭而接受血液透析的受試者，其軟垢指數(shù)和牙石指數(shù)的均值分別為1.95和1.89，除口腔衛(wèi)生較差外，研究對(duì)象的牙齦狀況較差，平均牙齦指數(shù)是正常的2倍以上[15]。CKD患者往往由于自身的系統(tǒng)健康狀況不佳而忽視口腔健康，牙周狀況差可能是口腔衛(wèi)生狀況不佳的結(jié)果，同時(shí)容易出現(xiàn)口干，反復(fù)全身抗凝也增加血液透析患者發(fā)生牙周病的概率。

2 牙周微生物

牙周微生物可以通過跨細(xì)胞的途徑穿過上皮細(xì)胞進(jìn)入循環(huán)。它們可以通過多種方式激活炎癥和免疫反應(yīng)。牙周病原體的進(jìn)入調(diào)節(jié)了宿主的先天免疫反應(yīng)，改變了腎臟血管系統(tǒng)和腎小球?yàn)V過率，從而間接誘發(fā)腎功能障礙[16]。多項(xiàng)研究顯示，牙齦卟啉單胞菌、齒垢密螺旋體、伴放線聚集桿菌與CKD相關(guān)[17]。一項(xiàng)對(duì)12 947名參與NHANES Ⅲ研究發(fā)現(xiàn)，牙周病是CKD的一個(gè)潛在危險(xiǎn)因素，牙周革蘭陰性菌存在于齦下生物膜中，導(dǎo)致蛋白水解酶的釋放，能夠降解牙齦組織。牙周微生物不僅引起炎癥和局部組織破壞，而且與全身炎癥有關(guān)。

Bastos等[18]研究發(fā)現(xiàn)，與健康個(gè)體相比，紅色復(fù)合體(牙齦卟啉單胞菌、福賽坦氏菌、齒垢密螺旋體)和白色念珠菌在CP和CKD患者中更為常見。Ismail等[19]研究表示，慢性腎病患者創(chuàng)造了一個(gè)堿性環(huán)境，有利于牙周微生物如具核梭桿菌、齒垢密螺旋體、中間普氏菌，福賽坦氏菌、伴放線聚集桿菌等的增殖。此外，由于尿毒癥環(huán)境中的免疫缺陷狀態(tài)，使CKD患者感染的風(fēng)險(xiǎn)可能增加。有研究曾對(duì)6種牙周病原菌進(jìn)行了分析，結(jié)果顯示，與健康對(duì)照組相比，牙齦卟啉單胞菌、齒垢密螺旋體和變黑普氏菌在CKD患者中檢出的頻率更高。在所有牙周微生物中，牙齦卟啉單胞菌對(duì)腎臟作用最大，可加重腎臟炎癥，加速CKD的發(fā)展，引起白細(xì)胞聚集、腎小球上皮細(xì)胞有絲分裂、腎小球毛細(xì)血管內(nèi)皮功能障礙和eGFR的改變[16]。

3 牙周炎癥引起全身炎癥負(fù)擔(dān)

炎癥是CKD的一個(gè)眾所周知的危險(xiǎn)因素，炎癥標(biāo)志物與CKD的流行和進(jìn)展呈正相關(guān)。在牙周病患者中，局部牙周組織內(nèi)的單核細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞分泌多種炎癥介質(zhì)，包括白細(xì)胞介素1β(interleukin-1β,IL-1β)、白細(xì)胞介素6(interleukin-6,IL-6)和腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)。牙周炎誘導(dǎo)的IL-1和TNF-α水平升高可能在多種系統(tǒng)性疾病的發(fā)生發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用[20]。微炎癥被認(rèn)為是導(dǎo)致CKD患者預(yù)后不良的主要因素，其體內(nèi)促炎標(biāo)志物如IL-6、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein, CRP)、TNF-α和纖維蛋白原的比例增加[21]。慢性全身性炎癥與CKD之間的聯(lián)系是通過CRP水平來衡量的，有證據(jù)顯示，CP患者的CRP水平升高，當(dāng)血流中循環(huán)的牙周組織細(xì)菌可導(dǎo)致腎內(nèi)皮細(xì)胞損傷，牙周炎作為炎癥的來源可能會(huì)導(dǎo)致CKD[10]。不同的慢性和急性炎癥過程可能刺激腎臟的炎癥反應(yīng)，進(jìn)而引起腎功能下降[22]。由于牙周炎在慢性腎病患者中非常普遍，如果不治療，可能會(huì)導(dǎo)致牙周病病原體進(jìn)入全身循環(huán)，通過先天免疫應(yīng)答引起腎損傷，因此，牙周炎通過炎癥途徑對(duì)腎功能障礙產(chǎn)生影響[23]。牙周感染增加了IL-6基因的表達(dá)，進(jìn)而加重了IL-6引起的腎臟損害。

牙周致病菌及其毒性產(chǎn)物刺激牙周組織表達(dá)IL-6、白細(xì)胞介素8、TNF-α、前列腺素、白細(xì)胞介素1α等,這些炎癥介質(zhì)釋后,會(huì)進(jìn)一步加重全身反應(yīng),使得血清CRP水平升高。CRP反映患者體內(nèi)炎癥程度,濃度在感染時(shí)升高[24]。Liu等[20]研究發(fā)現(xiàn)CP患者超敏C反應(yīng)蛋白(high-sensitivity C-reactive protein, hs-CRP)和TNF-α水平的升高與其蛋白尿有關(guān)，IL-6水平的升高與其eGFR降低有關(guān)，TNF-α水平升高與CKD相關(guān)。

4 內(nèi)皮功能障礙

牙周炎還與內(nèi)皮功能障礙有關(guān)，細(xì)菌及炎癥細(xì)胞因子通過血液流動(dòng)持續(xù)傳播到包括腎臟在內(nèi)的器官，影響腎臟的內(nèi)皮功能[25]。內(nèi)皮功能障礙是CKD發(fā)病早期的一個(gè)過程，是CKD的關(guān)鍵機(jī)制。非對(duì)稱性二甲基精氨酸(asymmetric dimethylarginine，ADMA)是腎病進(jìn)展的預(yù)測(cè)因子。ADMA在CKD和牙周炎的環(huán)境中均升高[26]。ADMA是種內(nèi)源性一氧化氮合酶抑制劑，抑制一氧化氮在血管內(nèi)穩(wěn)態(tài)中的關(guān)鍵作用。有文獻(xiàn)報(bào)道，腎臟內(nèi)皮損傷可能是牙周病原菌導(dǎo)致疾病進(jìn)展的一個(gè)途徑。因此，ADMA可作為內(nèi)皮功能障礙的生物標(biāo)志物。

5 牙周治療

成功的牙周治療被認(rèn)為有助于一些系統(tǒng)性疾病的控制，可以降低慢性腎病和非慢性腎病患者的全身炎癥水平[27]。

有研究表明，牙周治療通過改善eGFR和肌酐水平以及減少炎癥標(biāo)志物水平，對(duì)腎功能有益[28]。能改善內(nèi)皮功能，增加腎微循環(huán)，從而提高過濾效率[24]。CKD患者行牙周基礎(chǔ)治療180 d后，ADMA水平顯著降低，預(yù)示著CKD進(jìn)展過程中內(nèi)皮功能和預(yù)后有所改善。牙周治療后eGFR的升高提示牙周治療可能有助于穩(wěn)定腎功能，尤其是對(duì)于表現(xiàn)為嚴(yán)重牙周炎的患者[27]。Almeida等[29]研究報(bào)道了CKD患者經(jīng)牙周基礎(chǔ)治療180 d后，eGFR從基線時(shí)的34.6 mL/(min·1.73 m2)提高到37.6 mL/(min·1.73 m2)有了顯著改善。對(duì)于行牙周基礎(chǔ)治療的CKD患者進(jìn)展至終末期腎病的比例與未行牙周基礎(chǔ)治療的患者相比下降了37%，從而提出CP可能加速CKD的進(jìn)展[30]。

牙周治療可降低維持性血液透析患者的慢性炎癥[26]。Pallos等[31]研究發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組和CKD組相比，血液透析組的唾液CRP水平明顯升高，表明血透可通過釋放促炎性細(xì)胞因子影響CRP水平，牙周治療可以消除牙周感染，同時(shí)降低CRP水平。有研究顯示在一組68例血透患者中發(fā)現(xiàn)隨透析時(shí)間的延長，牙周情況會(huì)惡化，經(jīng)10年的血透后，觀察到一個(gè)更顯著的增長，血透起始年齡對(duì)牙周指數(shù)(探診出血、探診深度等)有較強(qiáng)的正向影響，且與口腔內(nèi)牙齒數(shù)量呈負(fù)相關(guān)，經(jīng)牙周基礎(chǔ)治療后，患者IL-6、CRP值明顯降低[32]。有學(xué)者對(duì)21例血液透析前患者和19例無腎臟疾病臨床證據(jù)的CP患者接受無抗生素的牙周非手術(shù)治療，對(duì)基線和治療3個(gè)月后的牙周和全身參數(shù)分別進(jìn)行評(píng)估，結(jié)果顯示兩組患者的牙周參數(shù)均有明顯改善，治療對(duì)GFR有積極影響，透析前CKD患者無需使用抗生素，便可從牙周基礎(chǔ)治療中獲益，取得良好的臨床效果[33]。

Siribamrungwong等[34]通過對(duì)32例穩(wěn)定的腹膜透析患者牙周基礎(chǔ)治療前后血液、營養(yǎng)和透析相關(guān)數(shù)據(jù)以及hs-CRP進(jìn)行了分析，結(jié)果顯示，牙周治療結(jié)束后，臨床牙周指標(biāo)明顯改善，hs-CRP從2.93 mg/L降低至2.21 mg/L。血尿素氮從47.33 mg/dL增加到51.80 mg/dL，反映了營養(yǎng)狀況的改善。紅細(xì)胞生成素的需求量從8 000單位/周下降到6 000單位/周，血紅蛋白水平穩(wěn)定。研究表明牙周炎是腹膜透析患者慢性全身炎癥的重要來源，牙周治療可以改善腹膜透析患者的全身炎癥、營養(yǎng)狀況和促紅細(xì)胞生成素的反應(yīng)性。尿素血癥增加了機(jī)會(huì)性感染的易感性，并可能通過唾液尿素濃度或pH值的變化而使牙周致病細(xì)菌失調(diào)惡化[35]。

6 總 結(jié)

慢性牙周炎與慢性腎病具有明顯相關(guān)性。其可能機(jī)制為牙周炎癥引起的全身炎癥負(fù)擔(dān)、血液中細(xì)菌及其產(chǎn)物的存在，以及牙周微生物通過多種方式激活炎癥和免疫反應(yīng)。但二者間相關(guān)性的具體機(jī)制尚不清楚，還有待進(jìn)一步研究。