NLRP3 與自身免疫病的研究進展

侯曉婷 曾常茜*

（大連大學醫學院，遼寧 大連116622）

自身免疫病是機體對自身抗原發生免疫應答而導致自身組織損傷的疾病。越來越多的研究發現NLRP3 炎性小體作為固有免疫的重要組分參與機體免疫反應，NLRP3 與系統性紅斑狼瘡、1 型糖尿病、類風濕性關節炎、系統性硬化癥、炎癥性腸病等多種自身免疫病的發病和進展有關[1-5]。本文對NLRP3 與自身免疫病的研究加以綜述，為自身免疫病的更多研究提供實驗依據。

1 NLRP3 概述

NLRP3 炎癥小體是主要由NLRP3 蛋白、凋亡相關點樣蛋白（apoptosis associated speck like protein containing a CARD，ASC） 和半胱氨酸蛋白酶效應器caspase-1 組成的復合體，NLRP3 炎癥小體形成激活caspase-1，活化的caspase-1 進一步誘導促炎性細胞因子IL-1β 和IL-18 的成熟和釋放，引起一系列的炎癥反應，并促進細胞炎性壞死。炎癥小體是一種細胞溶質多蛋白復合物，在多種細胞損傷的反應下形成，以促進caspase-1 的鄰近誘導的自動處理[6]。許多發現表明NLRP3 和新陳代謝之間有著密切的相互作用。NLRP3 炎性小體參與多種疾病的發病和發展，包括炎癥性腸病、系統性硬化以及其他自體免疫疾病。

2 NLRP3 與自身免疫病

2.1 NLRP3 與系統性紅斑狼瘡

系統性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）特征是自身抗體和細胞因子的過度分泌，導致多器官功能障礙[1]。陳斯玲等[7]檢測發現SLE 患者NLRP3 炎癥小體、IL-1β 和IL-18 的水平均升高。Ma Z Z 等[8]研究NEK7-NLRP3 炎癥信號通路在SLE 患者PBMCs 中的表達，檢測出NEK7-NLRP3 復合物的表達可能有保護SLE 發病的作用，并抑制疾病的發展強度。范萍等[9]分組對照觀察得出狼瘡鼠與健康鼠對比，IL-1β 蛋白表達升高，NLRP3 表達亦升高。Li X J 等[10]說明一些免疫復合物，包括雙鏈DNA/抗雙鏈DNA 免疫復合物和氧化低密度脂蛋白免疫復合物，已經證明可以誘導NLRP3 炎癥體的激活，提示NLRP3 炎癥體可能在SLE 中被觸發。所以，NLRP3 炎癥體影響SLE 的發生和發展，可成為治療的新手段。

2.2 NLRP3 與1 型糖尿病

1 型糖尿?。╠iabetes mellitus type 1，T1DM）是由胰島素合成缺陷引起的疾病，主要是由于自身免疫介導的對胰腺β 細胞的破壞所致。Qiu Z 等[2]建立糖尿病大鼠模型，發現糖尿病大鼠的NLRP3 炎癥激活。除此以外，邱珍等[11]研究發現1 型糖尿病大鼠心肌NLRP3 表達水平上升，caspase-1、ASC 和IL-1β 同樣表達上調，糖尿病大鼠心肌細胞焦亡可能與NLRP3 炎癥小體活化有關。Liu H 等[12]采集T1DM 患者血單個核細胞和粒細胞（granulocytes，GCs）。檢測發現T1DM患者外周血單個核細胞和GCs 中NLRP3、caspase-1 和IL-1β 表達明顯下調。由此可見，NLRP3 與1 型糖尿病的發病相關，NLRP3 信號通路的靶向性可能有助于糖尿病的治療。

2.3 NLRP3 與類風濕性關節炎

類風濕關節炎（rheumatoid arthritis，RA）影響關節，最終導致關節畸形，并影響身體其他部位。Fu Q 等[13]采用脂多糖誘導人RA 成纖維細胞樣滑膜細胞（fibroblast-like synoviocytes，FLS）反應，此外，還通過Western blot 評估NF-κB/NLRP3 途徑中涉及的因子，發現RA 小鼠NLRP3 的表達水平升高。在RA 進展過程中，FLS 開始分泌大量促炎細胞因子，包括IL-1β、TNF-α 和IL-18，這在滑膜中創造了一個炎癥環境，并有助于關節的破壞。Guo C[14]等用Western blot 檢測RA 患者滑膜組織中NLRP3 的炎癥活化，發現RA 患者滑膜中NLRP3 炎癥小體高度活化。類風濕關節炎患者CD4-T 細胞中NLRP3 炎癥小體激活，NLRP3炎癥小體通過增強Th17 細胞分化在RA 中起致病作用[15]。Dong X 等[16]采用免疫組化法發現RA 患者NLRP3 炎癥小體激活，ACPA+RA 患者IL-1β 水平升高，表明NLRP3 炎癥小體在RA 患者中激活并表達，參與RA 的機制。

2.4 NLRP3 與系統性硬化癥

系統性硬化（systemic sclerosis，SSc）是一種以炎癥、血管問題、細胞因子失調和最終纖維化為特征的特發性自身免疫性疾病。有重要證據表明，通過Toll 樣受體和NLRP3 炎癥細胞的活性，天然免疫應答上調產生大量細胞外基質蛋白，引起纖維化[4]。Artlett C M等[17]檢測野生型和NLRP3 缺陷小鼠成纖維細胞，發現NLRP3 炎癥體在SSc 纖維化中是不可缺的，NLRP3 炎癥小體和caspase-1 可能在成纖維細胞的表達中起一定作用。炎癥體的激活促使SSc 成纖維細胞膠原合成增加。在未知的外界損傷下，NLRP3 活性和IL-1β 產生的增強可能是導致疾病進展的原因[18]。以上研究均表明，NLRP3 在系統性硬化癥的發病機制中有很關鍵的參與。

2.5 NLRP3 與炎癥性腸病

炎癥性腸病（inflammatory bowel disease，IBD）常見于慢性胃腸道炎癥和復發性炎癥。研究發現NLRP3 炎癥激活后對慢性腸道炎癥有很大的影響，IL-1β 和IL18 成熟后參與結腸炎和結腸炎相關的結直腸癌的發展[19]。NLRP3 上調會對腸道微生物群產生影響，從而提高其影響調節性T 細胞的能力。NLRP 3 缺乏可能導致調節細胞數量減少，從而增加粘膜炎癥[20]。Chen X L等[6]研究觀察到IBD 組織中caspase-1、NLRP3 表達顯著上調。Tourkochristou E 等[21]發現基因變異可能導致NLRP3 活性增強或降低，影響IBD 等病理條件下的微環境平衡和炎癥狀態。NLRP3 炎癥基因相關的突變或多態性通過多種方式參與IBD的易感性。由此可見，NLRP3 對IBD 的發病機制有重要影響。

3 結論

綜上，NLRP3 對系統性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎、系統性硬化癥、1 型糖尿病、炎癥性腸病有重要影響。盡管已有大量的研究證明NLRP3 與自身免疫病發病機制相關，但對NLRP3 抑制劑的研究少之又少，抑制其活化的通路還不夠清楚，抑制NLRP3 來治療自身免疫病的技術尚不成熟，更多的NLRP3 抑制劑有望加以研發，相信隨著未來更多更發達的科技研究，NLRP3 作為一項新的治療靶點，能夠得到更多更詳細的認知應用。