子宮內膜癌的早期篩查策略研究進展

熊英巧 熊正愛

(重慶醫科大學附屬第二醫院婦產科 重慶 400010）

一、超聲

（一）經陰道彩色多普勒超聲（TVS）

經陰道彩色多普勒超聲是常用的檢查手段，具有可重復性強、無創、價廉等優點，在子宮內膜病變的診斷中被廣泛使用。TVS可通過觀察內膜厚度、回聲、子宮內膜形態與血流變化等判斷有無病變，有較高的診斷準確性。呂競[2]等對180例疑似子宮內膜病變患者均進行了TVS檢查及內膜組織病理檢查，以病理診斷為標準，結果顯示TVS診斷子宮內膜病變的敏感性和特異性分別為93.75%、55.00%，陽性預測值和陰性預測值分別為94.34%、52.38%。另外，子宮內膜厚度的精確測量受到許多因素的干擾，如肥胖、合并子宮肌瘤、B超醫師的經驗手法等，仍存在一定的局限性。目前來看，陰道超聲可作為高危人群的初篩，FIGO指南推薦絕經后患者以內膜厚度≥5mm作為干預值[3]，當超聲檢查未見明顯異常但反復出現不明原因陰道流血、懷疑存在子宮內膜病變者，建議進一步檢查。

（二）超聲造影

Nannini等于1981年首次對超聲宮腔造影用于不孕癥患者的檢查進行了描述[4]，發現宮腔內注液聯合經腹超聲檢查能清楚顯示宮腔。隨著經陰道超聲技術的成熟及超聲微泡造影的發展，超聲造影技術在婦科疾病中的應用也逐漸受到研究者和臨床醫師的關注。一項關于超聲造影技術區分子宮內膜良惡性病變的研究[5]表明，惡性病變的微血管密度顯著高于良性病變，超聲造影對微血管變化的準確檢測有助于子宮內膜癌的早期診斷。一項基于275例患者的Meta分析[6]提示超聲造影對子宮內膜癌診斷的敏感性和特異性分別為84%和90%，表明超聲造影對診斷子宮內膜癌有較高的準確率。但其存在操作有創性、費用昂貴等缺點。目前，關于超聲造影應用于子宮內膜癌診斷的國外研究較少，目前研究表明，超聲造影在子宮內膜癌的診斷中是有價值的，但還需要更多的臨床研究來證實。

二、組織細胞學方法

（一）組織學方法

1.診斷性刮宮

診斷性刮宮（Diagnostic curettage, D&C），即通過搔刮手段獲取子宮內膜組織，于1843年應用于臨床，對診斷子宮內膜相關疾病具有較高的特異性，曾一度成為診斷子宮內膜癌的“金標準”及明確陰道不規則流血病因最常見的手術方式。D&C是一種盲取方法，存在漏診可能。一項針對1029名異常子宮出血患者Meta分析[7]表明，D&C取樣失敗率高達11%，對子宮內膜癌漏診率為7%，同時因D&C存在子宮穿孔、出血、感染等風險，不適宜單獨作為篩查手段，臨床上多推薦與宮腔鏡聯合應用。

2.宮腔鏡檢查

首例人體宮腔鏡檢查在1869年由Pantaleoni等人完成，開創了宮腔鏡診斷宮內病變的先河。近20年來，宮腔鏡技術得到了不斷發展及完善及。宮腔鏡不僅可以直觀地發現宮腔和宮頸管內部的占位性病變，還可以放大視野，以發現微小的局灶性病變，可明顯降低子宮內膜病變的漏診率，且出血、穿孔等風險明顯低于傳統診刮術。柴惠霞[8]等在一項研究中發現，宮腔鏡檢查對子宮內膜癌及癌前病變診斷的靈敏度、特異度分別為100.00%、90.00%、99.01%、98.95%，均高于傳統分段診刮術（P＜0.05）。一項基于9000多例患者的Meta分析顯示[9]，宮腔鏡引導下活檢對子宮內膜癌具有較高的診斷準確性（敏感度82.6%，特異性99.7%）。目前，臨床上推薦宮腔鏡下定位活檢或宮腔鏡聯合分段診刮作為診斷子宮內膜癌的“金標準”[10]。

有部分學者對宮腔鏡檢查是否會對腫瘤患者造成在腹腔內癌細胞擴散等問題提出了異議，一項基于7127例患者的Meta分析[11]顯示：子宮內膜癌患者術前行宮腔鏡檢查不會增加腹腔內腫瘤細胞播散的風險，但腹腔沖洗液細胞學陽性率與使用的膨宮介質種類相關，液體介質較氣體更易增加腹腔沖洗液腫瘤細胞陽性率，且使用鹽水時最顯著，臨床上應慎用。

3.一次性取樣器

“Pipelle”是一種新型的子宮內膜取樣器材，在1984年面世。它由一次性的塑料導管與內部活塞產生負壓的裝置組成，能吸出子宮內膜組織進行病理學檢查。使用Pipelle子宮內膜取樣進行活檢是一種安全、低成本的操作，可在門診進行，可避免全麻。但由于患者的年齡、胎次、子宮內膜厚度、取樣設備和取樣者技術等多種因素，容易造成子宮內膜取材不滿意，出現假陰性結果，故未能廣泛開展。

（二）子宮內膜細胞學檢查（endometrial cytology test，ECT）

臨床上有兩種獲取子宮內膜脫落細胞的方法，即經陰道和經宮腔獲取：經陰道獲取子宮內膜脫落細胞，也就是臨床常用的宮頸刮片法，從陰道后穹窿或宮頸獲取分泌物作涂片檢查尋找腫瘤細胞，但由于其陽性率不高，敏感度很低，已逐漸被臨床淘汰；經宮腔獲取子宮內膜脫落細胞，1968年Johnson首次使用宮腔刷得到了子宮內膜脫落細胞[12]。近年來，經過改進，開發出了幾種高效的宮腔刷來篩查早期子宮內膜癌，如Pipelle Brush、Tao Brush、Spa1采集器等。我國較常使用的是Spa1采集器，Wen等學者[13]研究報道，Spa1采集器在絕經前婦女中取樣合格率為96.3%，在絕經后婦女中為86.3%，能取得足夠的標本，且其毛刷可變形，相對于另外兩種裝置，更易獲取宮角及宮底的細胞。診斷子宮內膜癌的敏感度為92.5%，特異度為90.7%[14]。

最初脫落細胞檢測多用涂片法，但由于殘留的紅細胞、炎癥細胞、粘液等因素影響，診斷準確性太低。近年來，薄層液基細胞學（liquid-based cytology，LBC）及液基制備技術的發展應用，大大提高了子宮內膜細胞學檢查診斷子宮內膜癌的準確性[15]，臨床應用證明，在幾乎所有的樣本中LBC都優于傳統細胞學[16]，尤其是涂片質量方面，使病理醫師在閱片時可獲得更加清晰的細胞圖像，提高了疾病的診斷準確性。

子宮內膜細胞學檢查具有取材簡便、費用低廉、無需麻醉、對子宮內膜的損傷小、恢復快等優點。Fujiwara, H等[17]對1441例子宮內膜癌患者進行子宮內膜細胞學檢查，檢測出1279例，敏感性（陽性加可疑）為88.8%，特異性為98.5%，具有較高的敏感性和特異性，已成為日本子宮內膜癌最常見的初步評估方法[17]，并被鼓勵作為子宮內膜癌高危婦女的第一級篩查方法[18]。但由于子宮內膜細胞采集器的材質較柔軟，當宮腔過大、形態不規則、出血多時，取材難度增加，且對于過薄的內膜組織及微小病灶，若取材不滿意可能出現漏診，對于臨床懷疑度較高的陰性結果，建議進一步行宮腔鏡檢查。

目前，我國將子宮內膜細胞學檢查作為子宮內膜疾病的早期診斷手段還未全面實現，對其作為診斷方法的態度也褒貶不一。盡管國內外大多數研究成果表明其為一種良好的檢測方法，但仍然存在一些問題有待解決，如子宮內膜的細胞學病理診斷尚無統一標準等，未來在取材器械改進方面仍有較大的發展空間。

三、血清學檢查

血清腫瘤標志物是臨床應用最廣泛的婦科腫瘤檢查手段，可用于婦科腫瘤的早期篩查、腫瘤復發監測、術后隨訪等，具有創傷小、檢測方便、易被患者接受等優點。目前常用的標志物有CA125、HE4等。CA125具有較高的敏感性，在病變早期即可出現改變，但其特異性較低，在其他惡性腫瘤、部分良性疾病中也可能存在不同程度的升高。HE4基因于人附睪上皮細胞中發現，其在多數良性疾病中低表達，而在子宮內膜癌組織及血清中水平明顯升高，且特異性明顯高于CA125[19]，且兩者聯合檢測子宮內膜癌的敏感性及特異性遠遠高于單一指數的檢測，建議臨床聯合檢測。

四、基因檢測

隨著現代分子生物學技術的發展，越來越多的基因檢測方法被應用于婦科腫瘤的診斷。對于子宮內膜癌相關基因，目前研究較多的主要有PTEN、TP53、Ki-67和微衛星不穩定（MSI）等。I型子宮內膜樣癌多與PTEN、K-ras、β-catenin等基因突變及錯配修復基因缺陷有關[20]，而Ⅱ型子宮內膜癌多與P53突變有關。

PTEN突變是子宮內膜癌最常見的遺傳學改變，主要發生在子宮內膜癌的早期階段，這提示PTEN突變可能是一種早期診斷因子。突變型p53染色可以支持漿液性癌的診斷[21]，除P53，P16基因失活也常發生于Ⅱ型子宮內膜癌[22]。Kosmas等[23]研究發現，Ki-67的表達水平與EC病理類型、分期、分化程度及淋巴結轉移情況相關，其在子宮內膜癌及增生期子宮內膜中高表達，在分泌期、萎縮期內膜中低表達或不表達，可用于反映腫瘤細胞的增殖及預后。多項研究證明基因的改變與腫瘤的發生發展有一定的關系，但基因診斷技術在婦科腫瘤中的發展仍是緩慢的，在臨床應用中，除HPV對宮頸癌的診斷有一定的幫助，其他基因診斷技術在子宮內膜癌診斷中的作用只停留在研究階段，尚未應用于臨床。

子宮內膜癌早期篩查手段多樣，但目前暫無指南提倡對低風險婦女進行篩查，對于合并高危因素者建議進行子宮內膜癌篩查，包括：Lynch綜合征患者、有子宮內膜癌或結腸癌家族史者、肥胖、多囊卵巢綜合征、無孕激素拮抗的雌激素使用史、無排卵型異常子宮出血者、絕經年齡＞55歲、未育或不孕、他莫昔芬長期治療、年齡≥45歲，且合并糖尿病或合并高血壓、合并功能性卵巢腫瘤[24][25]。

經陰道超聲檢查可作為子宮內膜癌的初篩，對于反復陰道流血的患者，建議進一步行組織學或細胞學檢查。子宮內膜脫落細胞學檢查具有無創、簡便等優點，但敏感度和特異度有限，需進一步完善，目前推薦宮腔鏡檢查作為診斷子宮內膜癌的“金標準”。隨著分子生物學的發展，基因檢測的潛力逐漸被挖掘，未來可將基因檢測技術與組織病理學檢測技術相結合，早期發現具有腫瘤基因突變的患者，真正做到子宮內膜癌的早期篩查。