乳腺癌的免疫治療最新進展

閆 聞 王 新

(佳木斯大學 黑龍江 154000)

全世界乳腺癌中三陰性乳腺癌(TNBC)約占20%，每年大約有20萬例。40歲以下的女性與50歲以上的女性相比，TNBC的可歸因風險增加了一倍。TNBC與陽性BRCA基因突變狀態、種族、絕經前狀態、肥胖以及與母親相關的遺傳因素有關。

常規內分泌治療和分子靶向治療對TNBC患者的治療效果并不十分理想。近幾十年來，免疫學和癌癥生物學領域的發展越來越快，免疫療法，即生物治療，是一種提高人體抵抗癌癥的治療方法，作用機制為：阻止或減緩癌細胞的生長，阻止癌細胞向身體其他部位擴散，幫助免疫系統更好地清除癌細胞。本文對TNBC免疫治療方法的發展和應用進行闡述。

一、乳腺癌的主動免疫治療

(一)免疫檢查點阻斷

腫瘤細胞在生長中過度表達免疫檢查點分子和相關配體，用來抵抗人體的免疫反應，逃避免疫監視和免疫殺傷。因此，免疫檢查點阻斷劑就可以打破腫瘤免疫抑制，激活T細胞對腫瘤細胞的免疫反應。PD-1及其配體PD-L1的抑制劑，以及CTLA-4是目前使用最廣泛的免疫檢查點抑制劑。

1.CTLA-4抑制劑

CTLA-4抗體增強腫瘤細胞的排斥反應，誘導抗腫瘤免疫，是通過阻斷TME中的FOXP3+TREG細胞和AKT磷酸化途徑。新的免疫刺激藥物，如CTLA-4抑制劑，可能在治療腫瘤壞死因子A表達的患者時，能夠達到更強的免疫反應。

2.PD-L1/PD-1抑制劑

PD-1由免疫效應細胞表達，PD-L2和PD-L1是PD-1的兩個配體。TNBC細胞也存在PD-1/PD-L1的相互作用。王石堅等構建和鑒定高表達PD-L1和EGFR的人源性三陰性乳腺癌動物模型，為高表達PD-L1和EGFR的三陰性乳腺癌尋找新治療方法提供動物模型[1]。因此，使用藥物結合的抗體靶向糖基化PD-L1已經確定了新的潛在治療策略。

3.CD47檢查點阻斷

CD47是一種細胞表面跨膜蛋白，在乳腺癌細胞中高度表達。CD47能有效地增強SNA1和ZEB1(均屬于內分泌誘導轉錄因子)的吞噬功能。所有這些結果都提供了一個新的基于PD1/PD-L1和CD47阻斷的臨床前聯合免疫治療的理論基礎，同時對高度侵襲性、間充質性和轉移性乳腺癌患者使用EMT抑制劑。

4.結合免疫檢查點抑制劑和靶向治療

聯合應用免疫檢查點抑制劑(PD-L1/PD-1和CTLA-4)以及檢查點抑制劑加上靶向治療，可提高免疫治療減少原發性腫瘤生長和轉移的療效，從而提高了腫瘤特異性T淋巴細胞的免疫應答。

(二)疫苗

1.DR5基因疫苗

許多實體癌組織中可以高水平表達腫瘤壞死因子相關的凋亡誘導配體受體2(DR5)，DNA疫苗誘導DR5特異性IFNT細胞。這些發現都支持DR5作為TNBC和其他DR5陽性腫瘤的可行的免疫治療靶點。

2.聯合免疫接種

IGF-1R/HER-1抗體的組合能夠提高TNBC細胞系的抗癌效果。多種惡性腫瘤中表達高水平的IGF-1R，是聯合治療的關鍵組分。因此，聯合接種疫苗可能會提高HER-1靶向免疫治療，如西妥昔單抗對TNBCS的療效[2]。

3.DC為基礎的疫苗

樹突狀細胞(DC)是一種抗原提呈細胞(APC)，來源于骨髓，能誘導和調節免疫應答。近年來，有關腫瘤疫苗的研究活動，經常用樹突狀細胞來誘導記憶細胞，用于治療TNBC的疫苗主要是兩基因修飾疫苗和全腫瘤細胞抗原負載疫苗。

4.多肽疫苗

不同患者的主動免疫能力不同，臨床治療時選擇不同的多肽，多肽疫苗對多種復發或進展性腫瘤有臨床療效。AE37在臨床試驗中的結果顯示，可以防止乳腺癌的復發，是一種HER-2衍生的肽疫苗，具有肽特異性，可以誘導持續的免疫反應。

(三)癌睪丸抗原

癌睪丸抗原在不同組織類型的惡性腫瘤細胞中表達，由于具有高度的免疫原性，可誘導抗腫瘤免疫應答，TNBC可能是一種“富含CTA”的癌癥。這表明以CTA為基礎的腫瘤疫苗可能是TNBC患者的治療選擇，包括CTANY-ESO-1靶向免疫治療、CTASP17靶向免疫治療、針對MAGE-A/B的免疫療法。

(四)癌癥相關靶向免疫治療

1.MMP-14阻斷

腫瘤的進展和轉移離不開基質金屬蛋白酶14(MMP-14)，以MMP-14為靶點的免疫治療策略可能會抑制TNBC患者的免疫抑制、癌癥進展和轉移。利用FAB3369阻斷MMP-14，抑制TNBC細胞的細胞外間質降解和組織侵襲。

2.CSPG4蛋白

硫酸軟骨素蛋白聚醣4(CSPG4)是一種蛋白多糖，存在于細胞表面，是基于單克隆抗體(MAB)的免疫治療包括TNBC在內的多種癌癥的靶標。WANG等人進行的臨床研究報告了44例TNBC中有32例(72.7%)表達CSPG4蛋白，其中包括12例轉移性TNBC患者的腫瘤細胞系和胸腔積液細胞。CSPG4特異性單克隆抗體在體外對TNBC細胞的生長、粘附和遷移有明顯的抑制作用。其他抗腫瘤作用包括增強細胞凋亡，抑制腫瘤細胞的有絲分裂行為，降低腫瘤微環境中的血管密度，以及降低與腫瘤細胞的生存、增殖和轉移有關的重要信號通路的活化，發現TNBC組織中可表達CSPG4，可能是CSPG4特異性單克隆抗體的靶標。雖然目前尚不清楚CSPG4蛋白在TNBC組織中優先表達的分子機制，但令人鼓舞的是，結果顯示CSPG4蛋白具有診斷TNBC的生物標志物和免疫治療靶點的潛在功能[3]。

3.Mage-3

Mage-3，由40%的TNBC患者表達，已被證實為ATUMOR疫苗。針對肺癌和黑色素瘤的magea-3相關腫瘤疫苗已進入II期和III期臨床試驗，實驗結果證實了它的治療效果和使用安全性。因此，magea-3相關腫瘤疫苗可能是有效的免疫治療方法。

4.α-乳清蛋白抗原

α-乳清蛋白在懷孕后期和哺乳期存在于女性乳房的乳腺中，而不存在于老年女性中。然而，腫瘤患者的許多組織可表達α-乳清蛋白，并誘導抗癌免疫，在早期和晚期TNBC患者中檢測到-乳清蛋白的穩定表達。根據之前的一項研究，健康的、無癌的成年女性可以超級容易對-乳白蛋白產生炎癥性t細胞反應。母乳喂養史和哺乳史對α-乳清蛋白誘導性免疫和保護免疫力對乳腺癌的進展沒有影響。關于TNBC的治療和一級免疫預防，α-乳清蛋白免疫接種可能是有效的。TNBC是乳腺癌中最嚴重的疾病，在與BRCA1基因突變有關的高遺傳風險的婦女中占優勢。因此，α-乳清蛋白可能成為另一種免疫治療靶點。

5.間皮素

間皮素為一種糖蛋白，存在于細胞表面，在大多數TNBC病例(67%)中過度表達，但在ER(+)或HER2-NEU(+)乳腺癌中極少(5%)過度表達。這表明對于患有TNBC的女性，可能有一系列的治療選擇。基因修飾的表達嵌合抗體受體(CAR)的T細胞，對表達原代乳腺癌細胞的間皮細胞具有較高的抗癌細胞毒性(31.7%VS8.7%，P＜0.001)，表明間皮細胞可能是一種新的腫瘤免疫治療靶點。

二、乳腺癌的被動免疫治療

(一)CAR-T治療

轉基因T細胞療法利用基因工程技術改造T細胞，通過一種針對腫瘤細胞的嵌合抗體識別并殺死腫瘤細胞。HAN等人使用轉基因T細胞(CAR)方法來表達人類TNBCS上的NKG2DLS。慢病毒載體用于表達人NKG2D胞外結構域，該結構域與T細胞受體CD3ZETA單獨或與CD27或4-1BB(CD137)共刺激結構域融合。他們證明CD27或4-1BB共同刺激，自我豐富NKG2D重定向T細胞介導的抗腫瘤活性對TNBC腫瘤，因此代表了一個有希望的免疫治療方法TNBC治療。

(二)CIK治療

細胞因子誘導殺傷細胞(CIK)是一種異質細胞類型，具有多種表型，可以殺死腫瘤細胞。它具有很強的增殖能力，細胞毒性作用和特異性免疫特性。PAN等人對90例傳統方法治療的TNBC患者進行了研究，結果顯示，經過CIK治療后45例TNBC患者的總生存率和無病生存率顯著提高。因此，CIK輔助化療可以預防腫瘤復發，延長患者的生命。

三、溶瘤免疫療法

溶瘤病毒，具有選擇性感染細胞的特性，是對健康組織毒性最小的癌細胞溶瘤。溶瘤病毒的治療作用為誘導局部免疫反應、腫瘤細胞溶解和增強全身抗腫瘤免疫。T-VEC是首個獲FDA批準的活病毒藥物。T-VEC優先感染腫瘤細胞并將其溶解，在某些情況下，誘導對腫瘤的全身免疫。對于TNBC來說，嵌合型CF189是一種溶瘤病毒。CHOI等報道了CF189對4種非轉移性和轉移性腫瘤細胞系的體外細胞毒性，并且在103PFU的劑量下有體內抗腫瘤作用。這些證據對這些極其有效的抗腫瘤壞死因子的臨床研究是鼓舞人心的。溶瘤細胞病毒的免疫刺激特性表明，它可能是一種新的治療腫瘤細胞病人的方法。

四、結論

目前，乳腺癌是一種惡性腫瘤，在女性群體中發病率很高，對健康有著毀滅性的影響。由于腫瘤壞死因子(TNBC)的特殊表型，內分泌治療無效，而且缺乏靶向作用，藥物治療效果差。鑒于傳統治療方法的局限性，免疫療法以其高特異性和記憶性，對改善TNBC患者的生存率和預后情況具有潛在作用，成為治療TNBC的新思路。現階段，腫瘤免疫治療的應用不多，關于腫瘤免疫治療的研究報道也很少，處于基礎研究階段的免疫療法還存在很多問題。然而，我們相信，在基礎研究、科學技術改革、從腫瘤中分離出高度特異性抗原的發現和篩選以及聯合免疫療法的基礎上，免疫療法將成為TNBC治療的里程碑。這也將是一個“個性化醫療”和“精準醫學”的時代。