高果糖飲食與代謝綜合征研究進展

宿冬雪，郭孝萱

（1.中國農業科學院農業質量標準與檢測技術研究所，北京 100081；2.中國農業大學動物科技學院，北京 100193）

調查顯示，人們日常飲食中果糖的攝入從1960-2000年顯著地提高，1970-1997年，果糖人均攝入量從約00.2 kg/年升高至28 kg/年。而流行病學調查表明，同時期的肥胖和代謝綜合征發病人數也大幅增加。因此有科學家推測，果糖攝入可能是胰島素抵抗（Insulin resistance，IR）的一個誘因[1]，果糖攝入量的增加也導致了肥胖等患病率的增加[2]。因此，從預防肥胖和II型糖尿病等流行病的角度，有必要從果糖的吸收和代謝等方面闡述其與疾病發生的相關性。

1 果糖的吸收和代謝

1.1 果糖的吸收

果糖通過小腸內果糖特異的己糖轉運子GLUT5（Glucose transporter type 5）吸收進入門靜脈血液 中[3]，GLUT5不需要依賴Na離子轉運子即可完成對果糖的運輸。當果糖攝入量過高，超過腸道的果糖吸收能力時，往往會導致腹瀉，但是當果糖和葡萄糖或谷類一起攝入時，果糖的吸收則會增加，而且長期攝入果糖也增強其的吸收能力。不僅如此，果糖還會誘導腸道細胞GLUT5從頭轉錄和翻譯[4]。

1.2 果糖的代謝及其與葡萄糖代謝的異同

肝臟是果糖代謝最重要的場所，會負責代謝50%-70%的果糖[5]，相比之下，肝臟負責代謝20%-30%的葡萄糖。果糖同樣會在腎臟和腸道內代謝，因為這兩個器官都有GLUT5的強表達。另外，GLUT5在其他一些組織也有低水平的表達，如骨骼肌和脂肪組織，它們也負責少量果糖代謝。

葡萄糖代謝的限速過程是6-磷酸果糖由果糖磷酸激酶催化為1，6-二磷酸果糖。檸檬酸和三磷酸腺苷（Adinosine triphosphate，ATP）可以抑制果糖磷酸激酶達到負反饋調節作用，減少更多的葡萄糖進入肝臟。果糖的代謝與葡萄糖的代謝相差甚遠，不通過胰島素調控[3]。果糖代謝是通過高表達和高親和力的果糖激酶C（Ketohe xokinases-C，KHK-C）完成的，此激酶具有一定特異性[6]。果糖由果糖激酶催化生成1-磷酸果糖，進一步由1-磷酸果糖醛縮酶催化而裂解為甘油醛和磷酸二羥丙酮，甘油醛經甘油醛激酶催化與磷酸作用而轉變為3-磷酸甘油醛，之后與磷酸二羥丙酮縮合，生成1，6-二磷酸果糖，這些中間產物可以沿著糖異生途徑生成葡萄糖或糖原，通過糖異生轉變為葡萄糖或者代謝為乳酸，或沿著糖酵解和有氧氧化途徑生成乙酰CoA[3，7]。

1.3 果糖代謝促進脂質合成

在肝臟中，果糖和葡萄糖的代謝途徑在磷酸三碳中間體處交匯，因此果糖可以繞過限速環節，其代謝中間產物可以直接進入糖酵解途徑的下游[3]。果糖可以代謝為丙酮酸，其與乙酰輔酶A結合后，通過丙酮酸脫氫酶可以從頭合成脂質和長鏈脂肪酸。果糖可以最終轉化為葡萄糖、糖原、乳酸、脂肪酸和脂質，促進脂質從頭合成。因此，代謝中間產物的累積可以轉化為3-磷酸甘油的組成成分，最后形成甘油三酯（Triglycerides，TG）[8]，果糖代謝最終生成葡萄糖的比例只占到很小部分，其轉化為游離脂肪酸（Free fatty acid，FFA）的比例較葡萄糖高[9]，且絕大部分都轉化為脂質[10]。果糖促進脂質從頭合成有兩條途徑：（1）直接促進FFA合成；（2）間接提高丙二酰輔酶A水平，抑制肝肉堿棕櫚酰轉移酶1（liver carnitine palmitoyl transferase 1，L-CPT1）活性，減少FFA進入線粒體，使得長鏈脂酰CoA進入酯化途徑[11]。由于缺乏調控，過量果糖攝入會導致肝臟大量合成TG。這些TG可以被肝臟組裝進極低密度脂蛋白（Very lowdensity lipoprotein cholesterol，VLDL），由于VLDL通過血液運輸，其中的TG能被脂蛋白脂酶分解成非酯化脂肪酸和單酰基甘油，脂肪組織能夠攝取這些成分重新合成TG。因此果糖是一種無法調控的TG產生來源物質，高果糖攝入會導致高血脂、肥胖、IR和心血管疾病的患病風險提高[12]。

2 高果糖飲食和代謝綜合征

2.1 糖脂代謝紊亂

很多動物實驗表明，長期的高果糖飲食會導致基本所有的代謝綜合征病癥，包括高血脂、IR、體脂增加和高血壓。急性和長期果糖實驗中發生的主要現象是高血脂，VLDL水平提高，同時清除VLDL的能力下降。其次是IR的發生，以及胰島素敏感性下降[13]。

柳嘉等[14]人（2014）利用脂肪乳、15%果糖水，脂肪乳+7%果糖水、脂肪乳+15%果糖水喂養CD-1小鼠，發現脂肪乳聯合15%果糖水可以最先誘導小鼠產生糖耐量受損（Impaired glucose tolerance，IGT），并且在后面的幾周持續表現為最嚴重的IGT。在3周時，除了15%果糖水組以外，其它三組都可以提高血液中低密度脂蛋白（Low-density lipoproteins，LDL）含量和總膽固醇（Total cholesterol，TC）含量。其中脂肪乳聯合果糖組TC含量極顯著提高，并且脂肪和果糖在3、6、12周均起到協同促進TC的作用。

有相似研究表明，果糖攝入會導致IGT產生[15]。NMRI雄性小鼠服用高果糖（15%）水、蔗糖（10%）飲料以及甜味劑（0卡路里）飲料73天后，服用果糖水的小鼠體重明顯增加，體脂顯著增加，但其他兩種飲料組體重均未發生明顯變化，蔗糖組體脂增加但沒有顯著差異。雖然各組小鼠的空腹血糖水平并未發生顯著變化，但是口服糖耐量實驗（Oral glucose tolerance test，OGTT）結果表明，果糖組血糖曲線下面積（Area under curve，AUC）變大，但是沒有顯著差異。

高果糖和高蔗糖飲食廣泛被用于復制IR的動物模型。果糖導致IR主要是干預了胰島素受體底物磷酸化。Bezerra等[16]利用高果糖飲食喂飼大鼠28天后，發現胰島素受體和胰島素受體底物（Insulin receptor substrate-1，IRS-1）蛋白水平沒有變化，但是在胰島素刺激后，肝臟胰島素受體的酪氨酸磷酸化顯著降低為對照的71%。肝臟和肌肉IRS-1磷酸化水平分別降低為70%和76%。除此之外，磷脂酰肌醇-3-激酶（Phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）表達降低為84%，磷酸化酪氨酸磷酸酶表達降低為79%。實驗結果說明，高果糖飲食誘導下，大鼠體內胰島素信號轉導初期步驟受到影響，進而導致IR發生。此外，還有類似實驗結果表明，高果糖飲食（64%）4周后，大鼠肝臟胰島素受體酪氨酸磷酸化減少，同時，胰島素刺激下肝臟和骨骼肌的IRS-1磷酸化減少，PI3K激活受抑制，說明果糖能影響胰島素信號轉導的某些環節[16]。

除了肝臟IR出現，長期高果糖喂養的動物肌肉組織胰島素敏感性也會發生變化。Zavaroni等[17]發現，當大鼠飲食中66%的能量來自果糖時，7天后糖耐量試驗中胰島素水平即可顯著升高，胰島素敏感性下降，發生IR。肌肉和肝臟胰島素受體mRNA，胰島素受體數目均顯著下降。另一個研究顯示，果糖喂養28天后，大鼠體內胰島素受體水平沒有變化，但是在肝臟和肌肉的胰島素激發的自磷酸化（IRS-1和IRS-2）下降了72%，阻礙了胰島素發揮作用[18]。

高果糖誘導的IR在器官中發生大多會有先后順序。首先會出現在果糖代謝的組織器官里，如肝臟和腎臟，然后是肌肉和脂肪組織的損傷。有報道發現，SD雄鼠經60%果糖喂飼7天后，肌肉組織糖吸收無明顯差異，但肝臟葡萄糖輸出顯著高于空白對照組，即肝臟產生IR。說明急性高果糖導致的IR主要是肝臟IR，而不是肌肉組織IR[19]。高蔗糖飲食誘導大鼠1-2周后，肝臟VLDL分泌紊亂，糖原分解增加，但是外周的胰島素敏感性沒有發生變化；4-6周后，外周胰島素敏感性下降，同時肌肉脂質累積。因此推測果糖是通過改變脂質代謝導致的胰島素敏感性下降[20-21]。有報道證實了這個假設，即高果糖誘導的IR，與高脂誘導的IR有相似之處。兩種誘導過程都在肌肉細胞中產生相似的胰島素信號傳遞步驟。因此曲格列酮可以改善兩者產生的IR[22]。

另外，大鼠攝入高果糖時，瘦素水平不會提高，因此不會促進食欲。但是長時間的果糖進食，會引起瘦素水平的升高，說明機體發生瘦素抵抗。果糖也會提高脂聯素水平，發生脂聯素抵抗[8]。

2.2 肝臟脂肪累積和炎癥

大量研究表明果糖容易誘發肝臟出現非酒精性脂肪肝（Non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）。柳嘉等[14]人（2014）利用脂肪乳、15%果糖水，脂肪乳+7%果糖水、脂肪乳+15%果糖水喂養CD-1小鼠10周后，肝臟TG水平與正常對照組相比，分別顯著提高了1.7、1.3、1.9和2.6倍，脂肪和果糖均對肝臟TG產生起到顯著作用，并且有相互協同效果。Bergheim等發現果糖誘導的小鼠模型中，肝臟切片顯示中性粒細胞浸漬[23]。另一個研究發現，肝臟切片中出現了大泡脂肪[24]。近來又有新的研究發現，果糖能聯合脂肪造成小鼠脂肪性肝炎。用低脂肪（11%）、高脂肪（36%）或高脂肪（36%）聯合高蔗糖（30%）喂養野生型或者果糖激酶敲除的小鼠15周后發現，基因敲除小鼠血清高密度脂蛋白膽固醇（High-density lipoprotein cholesterol，HDL）顯著升高，說明果糖可能顯著降低了血脂中的HDL含量。且高脂喂養的兩種小鼠都有輕微的肝臟脂質累積，但是高糖高脂喂養的野生小鼠發生了非常嚴重的脂肪肝并且還有低水平的炎癥反應和纖維化。

高果糖飲食引發肝臟脂肪堆積和IR的機理復雜，目前尚不明確。但目前有幾個主要的理論，包括提高脂質從頭合成、激發脂質合成基因表達、抑制脂肪酸氧化和內毒素引起氧化應激等。

果糖引起餐后血清TG水平升高是因為其促進了肝臟脂質從頭合成。通過前文我們知道，果糖在肝臟可以通過糖異生生成葡萄糖或糖原，一旦肝臟糖原飽和，果糖代謝的中間產物就會導向甘油三酯的合成。而果糖在腸道消化通常會伴有葡萄糖，因此果糖代謝中產物會迅速合成甘油三酯，所以果糖飲食后會在FFA和血脂中發現其碳骨架。血脂又會進入VLDL并通過肝臟釋放，最終儲存在脂肪和肌肉組織中[25]。果糖代謝中間產物還可以通過線粒體的丙酮酸脫氫酶成為丙酮酸，再代謝為乙酰輔酶A和檸檬酸，為從頭合成脂質提供底物。果糖不僅促進脂質從頭合成，提供內源性FFA，同時也增加了肝內的來源于體循環的FFA[26]，因此導致肝臟脂質的增加。

果糖飲食可以激發脂質合成基因的表達。脂質從頭合成主要由兩種重要的蛋白進行調控，碳水化合物應答元件結合蛋白（C a r b o h y d r a t e response element binding protein，ChREBP）和固醇調節元件結合蛋白（Sterol regulatory element binding protein 1c，SREBP-1c）。果糖攝入激發ChREBP，并且與SREBP協同，提高脂質基因的表達，這其中包括乙酰輔酶A羧化酶（Acetyl CoA carboxylase，ACC）、脂肪酸合成酶（Fatty acid synthase，FAS）和硬脂酰輔酶A去飽和酶（Stearoyl coenzyme-A desaturase-1，SCD-1）的表達[27]。 SREBP-1c負責胰島素激發的脂質代謝酶激活。有學者認為葡萄糖和果糖促進脂質從頭合成與激發SREBP-1c有關[28]。和葡萄糖相比，果糖是更好的脂質合成和SREBP-1c激活劑。Erion等人[29]用反義寡核苷酸抑制ChREBP基因和蛋白表達，發現高脂和高果糖分別喂養的大鼠血清中瘦素以及血液中的FFA水平在基因抑制后都顯著下降；脂質代謝相關酶的mRNA均下降，包括L-丙酮酸激酶、FAS、ACC2、SCD1和微粒體甘油三酯轉移蛋白，其中FAS的蛋白表達顯著下降，導致脂質從頭合成減少了31%。實驗中還發現，基因抑制后，果糖組AST、ALT和UA水平升高，但是高脂組沒有發生類似的狀況，可能是果糖激酶和果糖醛縮酶活性受到抑制，導致果糖不能完全代謝，最終機體出現果糖不耐。因此以ChREBP為靶點治療疾病，還需要考慮膳食因素，否則容易引起果糖不耐。另外，有研究發現，果糖不能誘導缺乏硬脂酰CoA去飽和酶的小鼠從頭合成脂質，這種酶催化棕櫚酸（Palmitic acid，PA）變為油酸（Oleic acid，OA），并且飲食中的OA可以加劇由果糖誘導的高血脂癥狀。說明內源性的OA可能直接參與到了果糖引起的脂質從頭合成，推測食源性的OA可能會協同調控脂質基因表達[30]。

此外，果糖調節肝臟脂質合成一個另外的重要分子途徑是抑制脂肪酸氧化代謝。一方面，1-磷酸-果糖可以通過降低過氧化物酶體增殖物激活受體α（Peroxisome proliferater-activated receptor，PPARα）mRNA水平，從而降低游離脂肪酸氧化酶的表達[31]；另一方面，檸檬酸作為果糖代謝中間產物，累積過多會導致丙二酰輔酶A的合成，其是CPT-1的抑制物，進而抑制β氧化[32]。因此，脂質從頭合成和β氧化損傷是會同時出現的，最終導致肝臟內脂質累積。缺乏醛縮酶B的人群不能將果糖轉化為TG，因此不會因為過量果糖而患脂肪肝[33]。這個現象說明其他的中間產物可以促進合成和/或降低β氧化。

近年來研究顯示，果糖引起的NAFLD或非酒精性脂肪肝炎（Non-alcoholic steatohepatitis，NASH）還與腸道內菌群過度增長和腸道通透性增加有關，導致內毒素進入體內的含量增加，激活肝臟Kuffer細胞，進一步產生氧化應激，惡化病癥[34]。

2.3 肝臟和血液中UA含量增加

KHK和其他己糖激酶不同，在果糖代謝中，一分子果糖代謝會消耗掉兩分子的ATP，因此這個代謝過程中會消耗大量的ATP[35]，二磷酸腺苷進一步分解為單磷酸腺苷（Adenosine monophosphate，AMP）。最終，AMP會受到兩種競爭性酶的代謝調控：AMP激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）和黃嘌呤脫氫酶（Xanthine dehydrogenase，XDH）。AMPK比XDH更活躍，因此AMP可以重新被合成為肝臟可用的ATP。NASH發生時AMPK的活性會下降，使得肝細胞在消耗果糖時更容易ATP耗竭[36]。只要果糖存在，KHK即會將其迅速磷酸化，減少ATP，使得AMP迅速產生，轉化為肌苷酸IMP或磷酸化為腺苷，這些最終都被黃嘌呤氧化酶降解為次黃嘌呤和UA。此外，磷酸消耗刺激AMP腺苷脫氨酶的活性，促使AMP降解為IMP和UA[37]。因此，與葡萄糖和其他糖類不同的是，果糖可以使得肝臟細胞中累積UA[38]。運動、二甲雙胍、噻唑烷二酮類藥物和脂聯素，均可以激活AMPK，減少UA生成，改善NASH。

2.4 動物肝臟線粒體損傷

有研究發現，與普通飲食大鼠相比，SD大鼠喂養高果糖8周后，雖然血糖、體重和體蛋白水平無變化，但是胰島素抵抗指數（Homeostasis model assessment for insulin resistance，HOMA-IR）、體脂、血清胰島素、血清FFA、肝臟脂質從頭合成、肝臟FAS和SCD-1酶活性顯著升高。線粒體出現氧化應激損傷，包括線粒體脂質和蛋白的損傷，超氧化物歧化酶（Superoxide dismutase，SOD）活力下降，最終會引起抗氧化能力下降[39]。

2.5 高血壓和心血管損傷

對嚙齒類動物來說，高果糖攝入誘發心肌功能障礙，主要包括：提高血壓、心率、心臟血管緊張素Ⅱ（Angiotensin II，Ang II）水平、活性氧和脂質過氧化反應，減少了心臟的抗氧化劑的濃度。IR和心臟衰竭之間的聯系已經研究的非常成熟，病程中會伴有心肌細胞數、葡萄糖的轉運率和GLUT4的表達量的減少[40]，但是IR和心臟衰竭之間的聯動機制與果糖引起的心肌功能紊亂不同，后者紊亂癥狀有鈣穩態的波 動[41]。例如長期攝入高劑量的果糖對嚙齒類動物體內鈣吸收和鈣響應值產生巨大的影響。

果糖產生的晚期糖基化終產物（Advanced glycation end products，AGEs）會對內皮細胞產生影響。果糖喂養大鼠用二甲雙胍干預后，抑制體內AGEs生成，即可減輕代謝綜合征[42]。果糖喂養大鼠具有多種代謝綜合征特點，可以作為模擬高血壓的動物模型，并可用于研究IR/補償高胰島素血癥和高血壓之間的關系。果糖攝入也會影響幾種血管收縮劑，包括內皮素-1（Endothelin-1，ET-1）、AngII和血栓烷A2的過度表達[43]。近來研究發現ET-1主要是由果糖誘導的，AngII則在果糖喂養大鼠形成IR過程中扮演了重要角色[44]。ET-1通過調節AngII的水平減輕果糖誘導的高血壓癥狀的惡化。一氧化氮、血管內皮依賴性舒張功能受損和性激素在果糖誘導的高血壓大鼠的發病機制中也起到一定作用[43]。活性氧自由基（Reactive Oxygen Species，ROS）的增加和UA水平升高會加重果糖誘導的高血壓。

2.6 腎臟損傷

很多實驗表明，高果糖飲食會對腎臟產生不利影響。果糖飲食誘導的代謝綜合征的實驗中，60%是伴隨著腎臟肥大和腎小球前動脈的小動脈病[45]。腎小管表達GLUT5和KHK-C，果糖則能誘導上調這兩種蛋白，使得腎臟代謝果糖能力增加，代謝產物尿酸濃度提高，繼而損傷腎臟功能。

2.7 骨骼病變

Felice等[46]研究了高果糖飲食誘導的代謝綜合征對年輕雄性大鼠的長干骨形態的影響以及對骨組織再生的影響。通過28天飼養，高果糖誘導大鼠發生代謝綜合征。14天以后通過手術得到頂葉傷口，并開始測定骨愈合。結果表明果糖誘導的代謝綜合征對股骨頭干骺端微體系結構有害并有損骨組織再生。果糖可減少骨髓基質干細胞的成骨潛力和相關基因的表達。除此之外，它增加了骨髓基質干細胞生成脂肪的潛能和PPARγ的表達，導致骨骼病變。

本文從不同的角度揭示了高果糖飲食對機體的危害，包括糖脂代謝紊亂、肝臟脂質積累、高尿酸血癥、高血壓等。明確果糖的副作用，有助于對特定的代謝紊亂人群進行正確的飲食指導，防止疾病加速進展。不管是普通人群，還是已經有糖脂代謝紊亂等危險因素的人群，都應該明確地認識到過量食用果糖的危害，盡可能減少果糖攝入量，預防或者減緩代謝綜合征的發生與進展。