慢加急性肝衰竭預后評分應用進展

章越，聶源，蔣美純，朱萱

慢加急性肝功能衰竭（acute-on-chronic liver failure，ACLF）是一種在慢性肝病基礎上，由于急性損傷導致肝功能迅速惡化，短期伴有極高病死率的臨床綜合征。在某些情況下，如病毒、細菌及真菌感染時，慢性肝病患者的肝功能會迅速惡化，從而導致ACLF［1-3］。在西方國家，ACLF的主要病因是乙醇中毒，而我國以乙肝病毒（HBV）感染為主［4-5］。ACLF病情進展迅速，短期會并發一個或多個器官功能衰竭，病死率極高［6］。2009年，亞洲肝病學會（APASL）將ACLF 定義為：無論有或無慢性肝病基礎的患者，發生急性肝功能損傷，表現為黃疸（血清膽紅素≥5 mg/dL，1 mg/dL=17.1 μmol/L）與凝血功能障礙［國際標準化比值（INR）≥1.5］，并且4 周內并發了腹水和（或）肝性腦病［7］。2014 年APASL 修改了定義，增加了28 d 高死亡率這一特點［8］。早期準確評估ACLF患者的病情可以幫助臨床醫生選擇最佳的治療方案，改善患者預后。ACLF 發病機制復雜，臨床表現多樣，應用預后模型可以更加準確地判斷患者臨床轉歸。近年來建立了許多新的ACLF 預后模型，臨床上可以選擇適合的預后模型對患者病情進行評估。為幫助臨床醫師在短時間內更好地判斷患者的預后，制定積極的治療方案，本文針對ACLF 預后模型中的預測患者28 d 及3 個月死亡率這2 種類型展開綜述。

1 預測患者28 d死亡率模型

1.1 慢性肝衰竭-序貫器官衰竭（CLIF SOFA）評分 2013 年歐洲肝病學會在歐洲8 個國家共29 個肝病中心納入了1 343例肝硬化失代償期性患者，在其28 d 死亡率的基礎上進行分析并提出了CLIF SOFA評分，根據病情嚴重程度對ACLF進行分級［9］。Silva 等［10］在一項有關肝硬化患者的臨床研究中發現，在預測患者28 d死亡率時，CLIF SOFA評分與終末期肝病模型（MELD）、CTP（Child-Turcotte-Pugh）評分相比有更好的預測價值，受試者工作特征曲線下面積（AUC）分別為 0.847±0.034、0.829±0.035 和0.793±0.035。Kulkarni 等［5］在一項前瞻性研究中納入了64 例ACLF 患者資料，在預測患者28 d 死亡率時發現CLIF SOFA 評分有較高的臨床預測價值（AUC=0.947），其準確性高于 APACHEⅡ、CTP 及MELD 評分。CLIF SOFA 評分綜合了各個器官的評分，并且每個器官評分均有具體的劃分，在此基礎上確定了ACLF 診斷及嚴重程度分級，能夠更加宏觀地判斷ACLF 患者的預后，不足之處在于使用該評分時需考慮多種指標，應用時較為繁瑣，并且該評分是針對歐洲人群建立的，存在一定的病因異質性，仍需要在不同地區及人群中進行驗證。

1.2 D-二聚體水平 D-二聚體是一種可溶性纖維蛋白降解產物，通過纖溶酶的作用從纖維蛋白中釋放［11］，在危重的肝硬化患者體內水平顯著升高［12-13］。Qi 等［14］納入了 115 例 ACLF 的患者，臨床分析發現D-二聚體水平達到6.5 mg/L以上時，較小于6.5 mg/L的患者28 d 死亡風險增加［OR及95%CI：10.3（1.3～81.5）］。這些結果強調了凝血和纖溶機制在ACLF進展中的重要性。D-二聚體不僅是纖溶激活的標志，而且可能提示全身系統性炎癥，較高D-二聚體水平的患者28 d 死亡率增加，并且監測其水平有助于預測ACLF 患者的短期預后，其優點在于它是一種臨床常見的纖溶性標志物，檢測較為簡單易行，但是該研究是針對HBV 感染人群為主的小樣本回顧性研究，并且檢測方法不同，其結果不可進行比較。

1.3 亞太肝病學會聯盟（AARC）評分 2017 年APASL 納入了 1 402 例符 合 APASL 定義的 ACLF 患者，研究發現膽紅素、肝性腦病分級、INR、乳酸及肌酐是患者預后的影響因素，并提出了ACLF-AARC評分，該評分總分為5～15分，分為3級，其中Ⅰ級5～7 分、Ⅱ級 8～10 分、Ⅲ級 11～15 分，對應的 28 d 死亡率分別為12.7%、44.5%和85.9%，該研究團隊發現在預測患者28 d 死亡率時AARC 預測價值高于MELD、CLIF SOFA、SOFA、APACHEⅡ及CTP 評分，AUC 分 別 為 0.804、0.763、0.750、0.728、0.692 和0.657；動態觀察AARC 評分變化有助于判斷患者預后，在診斷為ACLF的第1周時，每增加1分，對應的28 d死亡率增加10.2%；在評分＞10分時，7 d內評分每增加1分，死亡率增加20%;當開始評分達到10分后，在7 d 時評分增加到15 分的患者需進行肝移植［15］。Lal 等［16］在對 86 例符合 APASL 定義的 ACLF患兒的研究中發現，在預測其28 d死亡率時，AARC評分預測價值高于 MELD、CTP 等評分，AUC 為0.941，而CLIF SOFA預測價值與AARC沒有差異性，并且發現AARC 評分≥11 分是患者可進行肝移植的參考指標。陳辰等［17］選取72 例乙型肝炎相關慢加急性肝衰竭患者，比較CLIF SOFA、MELD-Na 及AARC的預后價值發現三者均能較好地預測HBV感染患者的預后（AUC 分別為0.887、0.764 和0.825，但P＞0.05），進一步分析發現 AARC 評分≥10.75 分時提示患者病死率極高。AARC 評分計算較為簡便，參考指標在臨床上較易獲取，且可以動態觀察患者的預后，臨床應用價值較高。但是該評分研究基礎是亞洲人群，對于ACLF 的預后評估價值尚有待多中心、大樣本研究驗證。

2 預測患者3個月死亡率模型

2.1 MELD評分 Wiesner等［18］對6 651例慢性肝病患者隨訪2 年后建立了MELD 評分，包含血肌酐（Cr）、總膽紅素（TBiL）、INR及肝硬化病因4個指標，得 出 MELD=9.57×ln［肌 酐（mg/dL，1 mg/dL=88.4 μmol/L）］+3.78×ln［TBiL（mg/dL）］+11.2×lnINR+6.43×病因（膽汁性或酒精性為0，其他為1），結果取整數；該研究發現在與CTP 評分的3 個月死亡率預測的比較中，MELD 評分預測能力優于CTP 評分（AUC：0.83vs.0.76，P＜0.05），說明MELD 評分能夠更準確地評估慢性終末期肝病患者3 個月死亡率。Yang 等［19］對 273 例 HBV-ACLF 患者預后分析發現，MELD 評分預測患者3 個月死亡率的準確性高于CTP 評分，但其并未考慮肝性腦病、肝腎綜合征、腹水及上胃腸道出血等并發癥對預后的影響。另外，該研究未考慮治療方式對MELD 評分的影響，如利尿劑或者人工肝治療可能會影響患者的TBiL 及Cr水平。Sharma 等［20］納入了 38 899 例準備肝移植的患者，結果發現腎功能受損但肝功能較好的患者死亡率低于腎功能較好但肝功能較差者，據此推導出新的 MELD=1.266×ln［1+Cr（mg/dL）］+0.939×ln［1+TBiL（mg/dL）］+1.658×ln（1+INR）。新的MELD 評分中Cr 所占權重較原MELD 評分更低，而膽紅素所占權重較高，同時此評分適用于任何年齡及種族或民族的成年人。在預測患者3 個月死亡率時，新的MELD 評分優于原來的MELD 評分，但兩者均有局限性，它們不能合并慢加急性肝衰竭的2 個具體預測因素，即不能反映肝外器官衰竭及全身炎癥［21］。新的MELD 評分有更高的預測性與適用性，原MELD 評分的局限性在于沒有將一些變量納入進來，如年齡、性別與種族等，而這些變量都可能對預后有重要的影響；而新的MELD 評分因收集的數據量大，經研究發現也適用于不同年齡和（或）種族的成年人，但它的一個局限性在于來自觀察數據庫的血清Cr 值可能不能準確地反映肝硬化患者穩定狀態時的腎臟功能。

2.2 慢性肝衰竭聯盟-慢加急性肝衰竭預后（CLIFACLF）評分 Jalan 等［22］通過研究來自歐洲的 29 家醫院的1 349例肝硬化患者臨床數據創建了CLIF-C OFs 評分，并在其基礎上建立了更精確的CLIFACLF 評分，其納入了年齡（Age）和白細胞計數（WBC），并推導 出 CLIF-ACLF 評分=10×（0.33×CLIF-C OFs+0.04×Age+0.63×ln WBC-2），發現在預測ACLF 患者3 個月死亡率時，其預測價值高于MELD評分（AUC：0.760vs.0.650）。Barosa等［23］回顧性分析了177例肝硬化患者的臨床數據，其中ACLF患者49 例，通過分析發現在預測ACLF 患者3 個月死亡率時，CLIF-ACLF 評分預測準確性高于CTP、MELD 及 MELD-Na 評分。Wu 等［24］納入了 316 例符合亞太肝臟研究協會（APASL）標準的ACLF 患者資料，在預測患者3 個月死亡率時CLIF-ACLF 評分高于 CLIF-C OFs、MELDs 以及 CTP 評分（AUC 分別為0.764、0.743、0.761及0.724）。有研究表明，在CLIFACLF評分≥70分且患者無肝移植的情況下，即使進行持續的重癥監護治療，全身器官衰竭仍不能有所改善，短期內病死率極高，并建議在此情況下可考慮姑息治療［25］。在CLIF-C OFs 基礎上建立的CLIFACLF評分考慮了肝外器官損傷、凝血系統及循環系統對預后的影響，并納入了年齡及WBC 這2 個指標，WBC 可以更好地反映全身炎癥反應，能更加準確地判斷ACLF 患者預后。CLIF-ACLF 評分可在早期對ACLF 患者進行評估，篩選出符合條件者進行肝移植，從而提高患者的生存率，但該評分是以西方國家ACLF 患者情況建立的，患病人群病因主要為酒精性肝炎或丙型肝炎，其對HBV-ACLF 的預測能力仍需要進一步驗證。

2.3 中國重型乙型肝炎研究組-慢加急性肝衰竭（COSSH-ACLF）評分 Wu 等［26］通過分析來自我國13家醫院的1 322例重癥乙型肝炎患者的臨床資料發現，當TBiL≥12 mg/L 時，INR＜1.5、1.5≤INR＜2.0、2.0≤INR＜2.5 的患者 28 d 死亡率分別為 6.7%、15.3%和29.9%，這表明INR是患者死亡率的重要影響因素，基于這些結果，有學者提出對于乙型肝炎的患者無論有無肝硬化，TBiL≥12 mg/L 且INR≥1.5 時應診斷為ACLF，并通過各個器官、系統及INR 對ACLF 進行了分級；進一步分析發現，CLIF SOFA 評分、年齡、INR、TBiL聯合分析可以更好地預測HBVACLF 患者的預后，并由此提出了HBV-SOFA 評分。隨后在HBV-SOFA 評分的基礎上建立了COSSHACLF 評分，COSSH-ACLF=0.741×INR+0.523×HBVSOFA+0.026×年齡+0.003×［TBiL（mg/dL）］，在預測ACLF 患者3 個月死亡率的準確性上，COSSH-ACLF評分明顯優于 CLIF-ACLF 評分［AUC（95%CI）：0.828（0.789～0.866）vs.0.770（0.725～0.816）］。Tong等［27］對 751 例 HBV-ACLF 患者短期預后分析發現，COSSH-ACLF評分在預測HBV感染患者3個月死亡率時準確性高于CLIF SOFA 評分（AUC：0.792vs.0.711），但研究未與 CLIF-ACLF 評分及 AARC 評分比較。COSSH-ACLF 評分是建立于HBV 感染的ACLF 患者基礎上的一種新的預測模型，由于HBVACLF 中肝衰竭及凝血功能衰竭最常見［28-29］，故在CLIF SOFA 評分的基礎上進行了改進，重新調整了TBiL和INR的風險系數，并增加了年齡因素，這也顯著提高了它的預測能力，但其納入指標計算較為繁瑣，并且只納入了與器官衰竭相關參數而忽視了其他相關因素對ACLF 患者的影響，其評估HBVACLF患者預后的能力還需大量臨床研究來驗證。

2.4 血小板白細胞比值（PWR） Jie 等［30］納入了433 例 HBV-ACLF 患 者 與 97 例 健 康人 數 據，2 組PWR 分別為 14.03±7.17 和 39.16±9.80（P＜0.01），進一步分析得出PWR 與紅細胞計數、血紅蛋白及MELD 評分呈負相關；在3 個月ACLF 患者死亡率的比較中，研究者將9 作為截斷值進行分組，發現低PWR患者病死率更高（P=0.002），進一步發現PWR、年齡及MELD 評分是預測死亡率的獨立危險因素；將這3 個指標聯合與單獨使用MELD 評分比較，發現聯合評分預測價值高于單獨使用MELD 評分（AUC：0.725±0.029vs.0.649±0.033）。血小板計數的下降與HBV 感染患者的肝纖維化、脾功能亢進、血小板破壞的增加及生成的減少、抗血小板抗體形成、彌散性血管內凝血及體內毒素增加有關［31］。而細菌感染則是白細胞增加的最常見原因，因此在ACLF患者中PWR 會顯著下降。PWR 的預測優勢在于臨床上易于獲取，計算較為簡便，是能判斷HBV-ACLF患者預后的一項有價值且可靠的指標。但Jie 等的研究未納入更多相關ACLF 評分進行比較，且為回顧性研究，納入的為HBV 感染患者，具有病因異質性，預后模型仍需要大樣本數據驗證。

2.5 白蛋白-膽紅素評分（ALBI） ALBI 評分可以評測原發性肝癌患者的肝功能［32］，也能預測乙肝失代償期肝硬化患者的死亡率［33］。一項臨床研究納入了84例HBV-ACLF患者、56例慢性乙型肝炎（CHB）患者和48 例健康志愿者（HCs），得出ACLF 患者中ALBI 評分高于 CHB 及 HCs（P＜0.05）；ALBI 評分與Child 評分及 MELD 評分有關（r分別為 0.576 及0.254，均P＜0.05）；根據ACLF患者生存情況分為死亡組（n=41）及存活組（n=43），發現死亡組MELD 評分、ALBI 評分、總膽紅素、Child-Pugh 評分和 INR 評分較存活組高（P＜0.05）；進一步分析得出MELD 評分及ALBI評分是預測3個月死亡率的影響因素，兩者聯合預測價值較MELD 評分更高（AUC：0.912±0.054vs.0.837±0.043）［34］。ALBI 評分包含白蛋白和膽紅素，該兩者水平可以反映肝功能，而它們的變化往往意味著肝硬化患者肝功能障礙和預后不良。可以看出，ALBI 評分可以預測乙肝相關ACLF 患者3個月的死亡率，在與MELD評分聯合預測ACLF時有較高的預測價值，優點在于臨床上指標容易獲得，計算分析較為簡便。但是該研究樣本量不夠，且為單中心研究，仍需要大樣本及前瞻性隊列研究進行驗證。

2.6 甲胎蛋白（AFP）的分層 目前，AFP 在臨床上是一種可靠并且容易獲得的生物標志物，其升高與一些慢性及惡性疾病相關，如慢性肝病與肝細胞癌。有研究表明AFP水平的升高與損傷后肝細胞再生有關，并且可能是患者預后的保護因素［35］。最近有研究發現AFP 與ACLF 患者的預后有密切關系。Huang 等［36］納入 192 例 HBV-ACLF 患者，并將 AFP根據其四分位數進行分層，分為Q1（252.3～4 800.0 μg/L）、Q2（76.0～252.2 μg/L）、Q3（18.6～75.9 μg/L）和Q4（0.7～18.5 μg/L），結果發現Q2水平的患者整體生存率為85.2%，Q1、Q3 及Q4 分別為75.0%、58.3%及53.5%；Q4水平的AFP、高INR 及低鈉是預測患者死亡率的獨立危險因素，將分層的AFP與血清鈉、INR聯合分析觀察患者的生存率發現，Q4且血清鈉＜131 mmol/L 時患者的生存率為25%，Q4 且INR≥3.3 時患者的生存率為11.9%。綜上，高INR 和低鈉血癥與患者高病死率相關；Q2水平的AFP對HBV-ACLF患者的3 個月死亡率有預測價值，當AFP 為Q4 水平時，低鈉及高INR 提示不良預后。AFP 可能由于嚴重肝損傷和肝細胞生長因子的存在而時常升高，這可能是一種保護機制，而較高AFP 水平也可使肝癌患者存活率降低［37］。該研究表明 Q2 水平的AFP 患者預后良好，可以指導臨床醫師選擇最適合的治療以提高患者的生存率。但該研究是單中心的小樣本研究，隨訪時間短，沒有與其他評分進一步比較。

2.7 谷酰轉肽酶（GGT）與血小板比值（GPR） 多項臨床研究發現GPR 能夠預測肝細胞癌的進展及預后［38-39］。Liu等［40］納入210例HBV-ACLF 患者，根據超聲結果分為肝硬化所致ACLF（LC-ACLF）101 例與慢性乙型肝炎所致ACLF（CHB-ACLF）109 例，再納入驗證隊列ACLF 患者145 例，分析發現年齡、MELD 及GPR 是預測患者3 個月死亡率的影響因素；進一步利用這3個變量建立了MELD-GPR公式，MELD-GPR=9.211-0.029×age-0.290×MELD-0.460×GPR，根據該評分將ACLF 患者分為高、中、低風險3組（＜0.19、0.19～0.95和＞0.95），結果發現LC-ACLF組患者中的高、中及低風險組3 個月死亡率分別為75.56%、34.48%及22.22%，MELD-GPR 對3 個月死亡率的預測價值優于 MELD 評分［AUC（95%CI）：0.825（0.721～0.903）vs.0.720（0.606～0.817）］，驗證隊列中同樣驗證了MELD-GPR對ACLF患者的預后有更好的預測價值。GPR已被發現能夠準確評估患者肝纖維化的程度［41］，而肝纖維化也會影響肝臟再生能力，這可能對ACLF 患者的生存造成影響。該研究的優點在于建立了MELD-GPR 公式，在MELD 評分基礎上增加了與肝纖維化有關的GPR，能夠顯著地提高預測ACLF 患者預后的準確性，但其并沒有分析GPR 在ACLF 中的作用機制，沒有追蹤GPR 在ACLF 中的動態變化，未來需要大樣本、多中心的前瞻性研究去證實。

2.8 淋巴細胞-單核細胞比值（LMR） LMR可反映慢性肝硬化患者全身系統性炎癥狀況。Zhang 等［42］認為低LMR 可以作為預測肝硬化患者死亡率的生物標志物。Zhu 等［43］納入了 90 例 ACLF 患者、74 例CHB 患者以及 70 例 HCs，研究發現在 ACLF 患者中LMR 低于 CHB 及 HCs（P＜0.05），且 ACLF 患者中LMR與MELD評分呈負相關（r=-0.271，P=0.010）；進一步將ACLF 患者分為存活組（55 例）與死亡組（35例），前者LMR均值更高（2.25vs.1.68，P＜0.001）；此外，MELD 評分與LMR 為預測患者3 個月死亡率的影響因素，在預測患者3 個月死亡率時，1/LMR、MELD、1/LMR+MELD 的 AUC 分別為 0.728±0.052、0.864±0.040、0.911±0.031；該研究發現，LMR 越低，ACLF 患者的預后越差，且LMR 與MELD 評分聯合預測的價值較高。肝硬化患者的營養不良與淋巴細胞減少有關［44］，而炎癥反應可引起單核細胞從骨髓向外周血釋放［45］，故淋巴細胞減少合并單核細胞增加可用于預測ACLF患者的肝損傷。LMR在臨床上獲取簡便，但該研究為小樣本單中心隊列研究，LMR對ACLF患者的預后價值仍需要進一步研究證實。

3 展望

ACLF 是慢性肝病患者可短期進展為多器官功能衰竭的臨床綜合征，患者早期死亡風險較高。早期及時判斷患者預后可以優化治療方案，提高患者生存率。由于ACLF 的病因復雜、臨床表現不同、病情進展迅速，目前臨床上使用預后模型準確性欠佳，計算較繁瑣，因此有必要探索新的肝衰竭預后模型。MELD 評分、CLIF SOFA、CLIF-ACLF 及 AARC 評分在臨床上較常用，COSSH-ACLF 評分可能成為我國判斷ACLF 患者預后的最佳模型。近年來發現的新的預后模型，如D-二聚體升高模型能預測患者28 d死亡率，而PWR、ALBI、AFP 分層等能夠預測患者3個月死亡率，這些新的預后模型的建立有助于提高預測的準確性。因此，在肝衰竭患者中使用不同的預后模型將有助于這些患者獲得有限的醫療資源并接受更快更有效的治療。然而，上述臨床研究樣本量普遍較小，未來需要設計大樣本、前瞻性及多中心的臨床研究來驗證這些預后模型的評價效能，從而選擇最佳的預后模型應用于臨床。