雙膦酸鹽和地諾單抗治療乳腺癌骨轉移研究進展

毛昀，謝飛宇 ，蔡亞芳 ，薛鵬 ，朱世杰 △

乳腺癌是全球女性發病率最高的惡性腫瘤，2018 年全球新診斷為乳腺癌患者占女性新發惡性腫瘤的24.2%，乳腺癌死亡者占女性惡性腫瘤死亡的15%［1］。晚期乳腺癌患者有65%～75%會出現骨轉移，且多為溶骨性骨轉移。乳腺癌細胞在骨微環境中與破骨細胞、成骨細胞等相互作用，使骨吸收和骨形成失去平衡狀態，導致病理性骨折、疼痛等骨相關事件（skeletal related events，SRE）的發生［2］。骨保護劑作為治療乳腺癌骨轉移的主要藥物，常用的為雙膦酸鹽（bisphosphonates，BPs）和地諾單抗，兩者均能降低SRE 發生風險。目前使用BPs 較多，常用的有唑來膦酸、伊班膦酸和帕米膦酸二鈉。本文就BPs 和地諾單抗的作用機制、乳腺癌骨轉移的治療以及早期乳腺癌輔助治療等方面的最新研究進展做一綜述。

1 BPs

1.1 作用機制 BPs 作為治療骨轉移的基礎用藥，對骨質中的羥基磷灰石具有高親和力，其通過與羥基磷灰石的結合來抑制骨吸收，這種現象在骨轉換率較高時更為顯著。主要從以下幾個方面發揮作用。

1.1.1 抑制破骨細胞成熟并促進其凋亡 根據化學結構的不同，BPs 分為不含氮的BPs 和含氮的BPs。不含氮的BPs通過破骨細胞代謝生成含亞甲基的腺苷三磷酸（ATP）類似物，導致骨微環境中ATP 的缺乏，引起破骨細胞的凋亡［3］。含氮的BPs 抑制甲羥戊酸途徑關鍵酶（法尼基焦膦酸合酶）的合成，導致破骨細胞骨架結構破壞、褶皺緣丟失及囊泡運輸改變等，進而誘導破骨細胞凋亡［4］。此外，研究顯示BPs 可通過核因子（NF）-κB 和c-Jun 氨基末端激酶信號通路下調NF-κB 受體活化因子配體（receptor activator of NF-κB ligand，RANKL）的表達，抑制破骨細胞分化與成熟［5］。

1.1.2 促進腫瘤細胞凋亡并抑制其侵襲 研究表明含氮的BPs 可抑制乳腺癌細胞生長并誘導其凋亡，并以劑量依賴的方式發揮作用［6］。一項研究評價了阿侖膦酸鈉、利塞膦酸鈉和帕米膦酸二鈉對乳腺癌MCF-7細胞的抑制作用，帕米膦酸二鈉對MCF-7細胞的細胞毒性更大，并能抑制細胞遷移；BPs導致G1期細胞比例增加、S期和G2/M期細胞比例減少，作用機制涉及誘導活性氧的形成以及調節基質金屬蛋白酶2、血管內皮生長因子（VEGF）等蛋白的表達［7］。Li等［8］發現，唑來膦酸能夠抑制小鼠腫瘤生長，作用機制與上調干擾素-γ（interferon-gamma, IFN-γ）和白細胞介素18的表達有關。

1.1.3 抗血管生成 新血管生成在惡性腫瘤生長和擴散中具有關鍵作用。BPs通過調節內皮祖細胞的分化和募集，影響腫瘤新血管的生成［9］。Ishtiaq等［10］證實，服用阿侖膦酸鈉后的絕經女性的VEGF和血管生成素1（Angiopoietin-1，Ang-1）表達水平明顯降低；此外，唑來膦酸能使腫瘤細胞產生的VEGF和 Ang-1 降低 34%～39%。Kim 等［11］觀察唑來膦酸在VEGF誘導人臍靜脈內皮細胞毛細血管形成過程中對干擾素引導跨膜蛋白1（interferon induced transmembrane protein 1，IFITM1）表達的影響，結果發現唑來膦酸可顯著抑制人臍靜脈內皮細胞增殖和VEGF 誘導的血管生成，并對IFITM1 的表達抑制呈劑量和時間依賴性，而IFITM1能夠促進毛細血管的生成。

1.1.4 調節免疫微環境 人γδT細胞是一組非常規T 細胞，能夠調節機體免疫狀態并抑制腫瘤細胞增殖。BPs 及其脂質體制劑能夠刺激γδT 細胞的活化和增殖，誘導其產生IFN-γ 和腫瘤壞死因子-α［12］。Liu 等［13］發現，BPs 以劑量依賴性方式抑制調節性 T細胞（regulatory cells，Tregs）的增殖及遷移，并能減少腫瘤細胞分泌趨化因子2 和趨化因子5。Sarhan等［14］發現，10例骨轉移患者經唑來膦酸治療1周后，其體內的Treg 表達水平明顯降低，Treg 抑制效應T細胞和自然殺傷細胞的能力減弱，考慮可能與調節Ca2+/鈣調神經磷酸酶/活化T細胞核因子信號通路和白細胞介素2信號通路有關。

1.2 BPs治療乳腺癌骨轉移常用藥物的選擇 常用于防治骨轉移的BPs為第3代的BPs唑來膦酸、伊班膦酸和第2代的BPs帕米膦酸二鈉。研究顯示，唑來膦酸、伊班膦酸抗骨吸收能力較第一代（依替膦酸、氯屈膦酸）增強了10 000～100 000 倍［15］。一項非劣效性研究納入1 404例乳腺癌骨轉移患者，使用伊班膦酸（699 例）和唑來膦酸（705 例）96 周后的療效顯示，伊班膦酸組與唑來膦酸組SRE 比率為1.148（0.499vs.0.435），而非劣效性的上限為1.08，表明伊班膦酸的療效差于唑來膦酸，但唑來膦酸組產生腎毒性比例更高（32%vs.24%）［16］。Yang 等［17］納入3 025例乳腺癌骨轉移患者的薈萃分析顯示，唑來膦酸組完全緩解率高于帕米膦酸二鈉組，但2 組部分緩解率、總有效率以及惡心、嘔吐等不良事件（adverse events，AEs）差異無統計學意義。

1.3 BPs 治療乳腺癌骨轉移用藥方案 目前，對BPs治療乳腺癌骨轉移用藥方案的爭議主要集中于用藥時間間隔和用藥持續時間。

在用藥時間間隔方面，2017年的一項Ⅲ期臨床試驗（OPTIMIZE-2）顯示，入組前10～15 個月內接受BPs 治療的416 例乳腺癌骨轉移患者以1∶1 的比例隨機再接受唑來膦酸降級方案（降級方案組，每12周用藥1次）和標準方案（標準方案組，每4周用藥1次），持續用藥1年后，2組SRE、AEs差異無統計學意義，但降級方案組的3/4級AEs比例更低［18］。另有研究亦證實，唑來膦酸降級方案與標準方案的2 年SRE、骨轉移疼痛評分、頜骨壞死（osteonecrosis of the jaws,ONJ）、腎毒性等差異均無統計學意義［19］。2019 年美國臨床腫瘤學會年會報道一項關于骨保護劑降級方案的研究顯示，接受骨保護劑（唑來膦酸、帕米膦酸或地諾單抗）治療1 年后，降級方案組（n=133）和標準方案組（n=133）的軀體健康相關生活質量評分、有癥狀骨相關事件發生率、腎毒性和ONJ 差異均無統計學意義［20］。由此可知，降級方案有望成為骨轉移患者標準治療方案。

在用藥持續時間方面，大多數臨床試驗的用藥時間設置在2 年以內，關于乳腺癌骨轉移患者長時間用藥（＞2 年）的臨床研究較少。一項納入298 例實體瘤骨轉移或多發性骨髓瘤的患者的前瞻性研究中，患者均接受唑來膦酸治療至少24個月并隨訪18個月，其中159 例（53.4%）接受了唑來膦酸治療≥36個月；隨訪結束時252 例（84.5%）患者未出現SRE，腎毒性發生率3.7%（11/298），ONJ 發生率6.0%（18/298）［21］。一項納入 255 例乳腺癌骨轉移的研究發現，BPs 使用時間超過2 年的患者SRE 發生率更低、發生時間更晚，但腎毒性發生比例更高［22］。另一研究顯示，2 994例惡性腫瘤骨轉移患者中，3個月內接受BPs治療（1 363例）的患者較3個月后接受BPs治療（1 631例）者的SRE發生率降低（4.0%vs.42.3%）；連續BPs 治療超過6 個月（533 例）的患者首次SRE的平均時間長于少于6個月（59例）連續BPs治療的患者（7.2個月vs.3.4個月）［23］。

1.4 BPs在早期乳腺癌輔助治療中的應用 一項納入18 766 例早期乳腺癌患者的薈萃分析顯示，接受BPs治療的絕經早期乳腺癌患者的10年骨轉移發生率較未治療者降低2.2%，病死率降低3.3%［24］。AZURE試驗將3 360例Ⅱ/Ⅲ期乳腺癌患者在接受輔助內分泌治療的基礎上分為唑來膦酸組（n=1 679）和安慰劑組（n=1 681），2 組無病生存期（disease free survival，DFS）、無侵襲性疾病生存期（invasive disease free survival，IDFS）和 總 生 存 期（overall survival，OS）差異無統計學意義；但對于絕經5 年以上的患者，唑來膦酸組較安慰劑組的10 年DFS、IDFS 和 OS 明顯改善，10 年 IDFS 增加 7.8%、10 年 OS增加4.4%［25］。唑來膦酸組較安慰劑組腫瘤組織VMaf 肌肉腱膜纖維肉瘤癌基因同源物（MAF）陰性患者的IDFS 更優，但MAF陽性患者則無此特征，由此該研究認為MAF可作為預測唑來膦酸輔助治療療效的指標［26］。在不同藥物輔助治療方面，2019年一項納入6 097例Ⅰ～Ⅲ期乳腺癌患者的Ⅲ期臨床試驗（S0307）顯示，隨機給予唑來膦酸（2 231例）、氯膦酸鹽（2 235 例）或伊班膦酸鹽（1 567 例）治療5 年DFS率分別為88.3%、87.6%和87.4%，5 年OS 率分別為92.6%、92.4%和92.9%，未發現3種藥物在輔助治療中有明顯的療效差異［27］。而對絕經前的早期乳腺癌患者，Ⅲ期HOBOE-2 試驗將1 065 例激素受體陽性［HR（+）］的早期乳腺癌患者在接受卵巢功能抑制的基礎上分為他莫昔芬組（n=354）、來曲唑組（n=356）、來曲唑與唑來膦酸聯合組（n=355），連續用藥5年后發現聯合組相對于他莫昔芬組DFS 改善更明顯，但聯合組較其他組的AEs發生率更高，認為對于高復發風險乳腺癌患者可采用芳香化酶抑制劑聯合BPs的治療方案［28］。

2 地諾單抗

破骨細胞的活化與成熟是乳腺癌骨轉移的關鍵步驟，該步驟主要依賴于RANKL/核因子κB 受體活化因子（receptor activator of NF-κB，RANK）/骨保護素（osteoprotegerin，OPG）信號通路；RANKL 主要由成骨細胞及骨基質細胞分泌和表達，與破骨前體細胞上表達的RANK結合后可促進破骨細胞分化和成熟［29］。地諾單抗可與RANKL 特異性結合并具有高親和力，從而阻斷RANKL/RANK/OPG 信號通路，發揮抗骨轉移的效應，已被廣泛用于乳腺癌等實體瘤骨轉移的預防和治療［30］。

2.1 治療乳腺癌骨轉移 乳腺癌骨轉移患者根據用藥方案隨機分為地諾單抗組（1 026 例）和唑來膦酸組（1 020例）的研究顯示，地諾單抗能夠延長首次SRE 發生的中位時間（32.4 個月vs.27.4 個月），降低SRE 發生率（31%vs.36%），且腎毒性的發生率更低（4.9%vs.8.5%），但2 組的3/4 級AEs 相近（59.7%vs.62.7%）［31］。Menshawy等［32］一項納入7 722例惡性腫瘤（乳腺癌、肺癌等）骨轉移患者的薈萃分析顯示，相對于BPs 治療組，地諾單抗治療組首次SRE 發生時間更長、發生率更低，但OS 和疾病進展時間差異無統計學意義。然而，盡管地諾單抗的臨床療效優于唑來膦酸的標準方案和降級方案，但地諾單抗的費用卻是唑來膦酸降級方案的9倍［33］。

2.2 對早期乳腺癌的輔助治療 乳腺癌的內分泌治療會加速患者骨質的丟失。ABCSG-18試驗納入了絕經后HR（+）的3 420例早期乳腺癌患者，在常規方案治療的基礎上隨機分為地諾單抗組（1 711 例）和安慰劑組（1 709例），84個月時2組首次骨折發生率分別為11.1%和26.2%，表明地諾單抗可延長首次骨折發生時間；2 組5 年DFS 率分別為89.2%和87.3%，8 年 DFS 率分別為 80.6% 和 77.5%（均P＜0.05），表明地諾單抗可明顯改善患者的DFS，而2組的AEs 發生率（79.9%vs.78.3%）相近［34］。但納入4 509 例Ⅱ/Ⅲ期乳腺癌患者的D-CARE 試驗顯示，地諾單抗組（2 256例）和安慰劑組（2 253例）無骨轉移生存期差異無統計學意義（HR=0.97，95%CI：0.82～1.14），2 組 3/4 級 AEs 主要為中性粒細胞減少癥（15%vs.15%）［35］。最近研究顯示，接受地諾單抗輔助治療的早期乳腺癌患者，停藥后會增加自發性脊柱椎體骨折的風險，并且這種風險隨著地諾單抗輔助治療時間的延長而增加［36］。

3 小結

綜上所述，雙膦酸鹽和地諾單抗作為骨保護劑，在乳腺癌骨轉移、早期乳腺癌輔助治療等方面具有良好的臨床療效，但藥物選擇和用藥具體方案等仍有待更多的臨床試驗來論證。