手術后腸梗阻藥物治療的研究進展

牛藝璇，王亮，徐浩宇，齊鑫，折占飛，蘇伊新，肖斌

(內蒙古自治區鄂爾多斯市中心醫院1.藥劑科臨床藥學實驗室；2.普通外科，鄂爾多斯 017000)

手術后腸梗阻(postoperative ileus，POI)是指手術后胃腸道規律性運動暫時停止，阻礙腸道內容物轉運，臨床以不能耐受固體食物、延遲排氣排便、腹痛、腹脹、惡心、嘔吐等為主要表現。POI是手術后常見疾病，不僅發生于腹部手術后，在其他手術后也有發生，如剖宮產手術、婦科手術(經腹的子宮次全切除術和子宮肌瘤切除術等)、泌尿科手術及心胸外科手術，其中，腹部手術后POI的平均發生率最高，為10%～30%[1]。POI不僅會延長患者的住院時間，增加患者的住院費用，而且影響患者手術后恢復，增加手術后肺部并發癥的發生風險，嚴重者甚至引起膿毒血癥。筆者主要綜述POI的藥物治療現狀及研究進展，并討論POI的影響因素、發生機制及現階段的預防措施。

1 POI的影響因素

POI雖很難預測，但大量的臨床實踐發現多個危險因素，分別通過不同作用機制導致POI，見表1。

表1 POI危險因素及可能的機制

Tab.1RiskfactorsandthepossiblemechanismofPOI

危險因素可能機制年齡增長對手術損傷的恢復能力減弱。男性對手術的炎癥反應性增高。痛閾較 高,導致兒茶酚胺釋放增多。術前低白蛋白增加腸道水腫,增加腸道的牽拉。阿片類藥物的使用激動μ受體,減慢腸道蠕動。腹部手術史需要性粘連松解術,增加對腸道的直 接操作。手術時間較長可能增加對腸道接觸操作及增加阿片 類藥物的使用。手術中失血較多,需補液增加晶體溶液的應用,增加腸道水腫 風險。手術中需吻合使腹部肌肉屏障及腸道切口水腫。急診手術增加炎癥反應及兒茶酚胺的釋放,引 起繼發性的POI。

2 POI病理過程

POI的病理過程復雜，受神經、炎性遞質、胃腸激素、液體及電解質和藥物等諸多因素調節。其中神經調節、炎癥反應、激素變化及藥物因素在POI的發病過程中起主要作用(圖1)。

麻醉及手術侵入性操作可激活分布于腸神經系統和交感神經的β腎上腺素能受體，使得膠質細胞失活，進而導致腸黏膜屏障失衡。此外，麻醉及手術侵入性操作還可激活腸肌層黏膜的α2腎上腺素能受體，該受體通過促進誘導型一氧化氮(NO)合酶mRNA(iNOS mRNA )的合成，增加NO的釋放，進一步激活環氧化酶-2(COX-2)，導致腸壁炎性浸潤[2-3]。

手術操作后3～4 h，腸壁大量的炎癥細胞，如單核細胞、巨噬細胞和肥大細胞浸潤，并釋放各種炎性遞質，導致腸道上皮屏障通透性增加，促進腸道菌群移位，使POI加重。炎性遞質不僅誘導腸道充血、水腫、滲出甚至引起粘連等炎癥反應，還可調節胃腸激素，如VIP、SP、MOT、胃泌素( gastrin，GAS)等胃腸激素的分泌，影響胃腸動力。

藥物也是誘導POI發生的主要因素，SENAGORE等[4]研究發現，手術中吸入麻醉藥，可抑制腸道蠕動，且手術后應用阿片類鎮痛藥，激活胃腸道上的μ受體，抑制腸道蠕動，可明顯增加POI的發生率。

3 手術后腸梗阻的治療現狀

3.1減少POI發生的措施 為減少POI 的發生，研究者探索了各種預防措施(表2)，其中腹腔鏡手術、硬膜外麻醉、硬膜外鎮痛、早期進食已被大量研究證明可顯著縮短POI持續時間及住院時間[5-7]，但15%行腹腔鏡手術或硬膜外麻醉的患者仍出現POI[8]。而咀嚼口香糖雖已證實可改善消化道的功能[9]，但局限于樣本量太小。

3.2POI的治療藥物 臨床研究及Meta分析發現[2]，莫沙必利、甲基納曲酮、新斯的明及利多卡因的臨床作用還存在爭議，需要大樣本RCT研究進一步證實。非甾體類抗炎藥(non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)可減少手術后炎癥反應，理論上應有效，但由于非選擇性COX-2拮抗藥可能增加吻合口瘺的風險，因此，高選擇性COX-2拮抗藥值得深入研究。目前僅有愛維莫潘被美國食品藥品管理局(FDA)批準用于POI的治療[2，14-15]。

愛維莫潘是特異性外周μ受體拮抗藥，難以透過血-腦屏障，不影響阿片類藥物的鎮痛作用，且安全性較高，不良反應以惡心、嘔吐、低血壓最常見。在美國，只有經“愛維莫潘應用支持及教育計劃”注冊并符合其要求的醫院才可獲準處方愛維莫潘，且僅限住院患者短期使用[16-17]。國內暫未批準愛維莫潘進入市場。見表3。

3.3中藥治療POI的現狀 中醫將POI歸屬為“腸痹”，認為手術后氣血瘀滯、結于腸腑，腑氣運行不暢，導致腑氣不通，引起手術后諸多不適。因此，中醫對POI的治療以機體六腑通暢為原則，常用中藥包括攻下通腑(復方大承氣湯和矢氣湯等)、益氣通腑(益氣通腑湯)、補氣行氣(四磨湯和厚樸排氣合劑等)等均報道對手術后胃腸功能的恢復有幫助[19-21]。YOSHIKAWA等[22]研究發現，大建中湯通過煙堿乙酰膽堿受體起到抗炎作用，從而減少POI的發生。臨床研究表明[23]，大建中湯可加速胃切除及結直腸手術后腸道運動功能的恢復。目前正在進行胰十二指腸切除手術后腸道運動功能恢復的臨床研究[24]。

TNF-α：腫瘤壞死因子-α；VIP：血管加壓腸肽；SP：P物質；MOT：胃動素。

表2 減少POI發生的措施

表3 POI的藥物治療

綜上所述，POI的藥物治療，國內尚無有效藥物，盡管愛維莫潘已被FDA批準應用，但仍有很多問題未解決，例如腹腔鏡手術后應用愛維莫潘的有效性未得到驗證；應用愛維莫潘治療花費較大，無法推廣使用；愛維莫潘最多連續服用15次。因此，藥物治療仍是POI研究的聚焦點。

3.4POI治療藥物的研究方向 為減少POI的發生及持續時間，國內外開展大量的藥物研究，發現如下有前景的研究方向。

3.4.1α7煙堿乙酰膽堿受體(α7 nAchR) 該受體分布于全身各個重要器官的迷走神經，釋放乙酰膽堿作用于多種細胞，抑制促炎癥因子的釋放，從而起到抗炎作用。近年研究表明，α7 nAchR在膽堿能抗炎通路中處于核心地位[25]。尼古丁為α7 nAchR常見激動藥，在健康受試者的研究中發現[26]，尼古丁可通過松弛降結腸，從而加速結腸運動，另外，尼古丁還可抑制腹膜巨噬細胞釋放腫瘤壞死因子(TNF)、巨噬細胞炎性蛋白(MIP-2)及白細胞介素-6(IL-6)[27]。但尼古丁非選擇性作用于α7 nAchR，還激動其他煙堿受體亞型，因此副作用大，耐受性也存在個體差異。

GST-21是一種人工合成的α7 nAchR選擇性激動藥，在動物胰腺炎模型及敗血癥模型，均發現其能顯著降低全身炎癥反應[28]。與GTS-21類似的α7 nAchR特異性激動藥還有CAP55、ARR17779、4OHGTS等，體外研究顯示這些化合物均顯著降低炎癥因子的表達[25]。

3.4.2高選擇性外周μ受體拮抗藥 阿片類藥物通過中樞和外周兩種途徑產生作用，而其帶來的便秘、胃腸功能紊亂等不良反應與位于腸壁環形肌的μ受體有關。多年來，人們試圖合成出只作用于外周的阿片受體拮抗藥，能選擇性作用于外周受體而不影響阿片類激動藥的中樞鎮痛作用[15]。目前已上市的外周阿片受體拮抗藥有甲基納曲酮和愛維莫潘。

3.4.3胃饑餓素受體激動藥 胃饑餓素受體位于迷走傳入神經，主要是通過增加迷走神經傳入及直接激動腸神經系統促進胃和小腸的運動，且在POI動物研究中證實[29-30]，胃饑餓素或胃饑餓素受體激動藥(TZP-101、TZP-102、AZP-531等)可促進消化道運動功能的恢復。且TZP-101已進入臨床研究階段[31]。因此，胃饑餓素受體激動藥可作為治療POI的研究方向。

3.4.4肥大細胞穩定藥 肥大細胞的激活導致的炎癥反應在POI的發病過程中起著重要作用，因此，肥大細胞穩定藥可能有治療POI作用。研究顯示[32]酮替芬及硫蒽唑兩種肥大細胞穩定藥，在動物POI模型中可減少炎癥反應，縮短疾病的持續時間。而且一項入組60例腹部手術患者的RCT研究發現[33]，酮替芬明顯改善手術后患者腸道排空，但是對結腸的功能無明顯改善。有研究指出[34]需增加該類藥物對肥大細胞脫顆粒過程中關鍵的酪氨酸激酶——酪氨酸蛋白激酶Sky的抑制作用。POI動物模型顯示[35]，術前口服Sky抑制藥(1 mg·kg-1)可明顯改善手術后POI的恢復。因此，肥大細胞穩定藥特別是Sky抑制藥治療POI非常有前景。

3.4.55-HT4受體激動藥 5-HT4受體位于膽堿能神經元及運動神經元末端，通過增加副交感神經末端釋放乙酰膽堿增加上、下消化道的運動。5-HT4受體激動藥包括西沙必利、莫沙必利及普魯卡必利。莫沙必利和另一個5-HT4激動藥(CJ-033，466)的臨床前研究發現，在大鼠POI模型中，二者均可通過激活腸基層的膽堿能神經元及抑制固有肌層巨噬細胞的活性，減少手術后的炎癥反應[36]。普魯卡必利是高選擇性、高親和性的5-HT4激動藥，主要應用于治療慢性原發性便秘，其對POI的研究已進入Ⅲ期臨床試驗[37]。且近期研究發現[38]，YH12852(高選擇性5-HT4受體激動藥)對豚鼠POI模型可明顯改善上消化道和下消化道的胃腸道運動。因此，高選擇性5-HT4受體激動藥對治療POI可能非常具有價值。

4 結束語

POI是手術后普遍發生的復雜病癥，影響患者手術后恢復，雖有多項措施已證實可明顯減少POI的發生頻率及持續時間，而且多數措施已列入快速康復項目中，但仍不能避免POI發生。因此，POI治療藥物仍是國內外研究的焦點，但目前POI研究最大的困難是缺乏統一的考察節點，使所得資料缺乏可比性，另外大多數研究旨在阻止POI的發生而不是研究其治療方法。因此，對POI治療藥物的研究仍有很大發展空間。