腎癌骨轉(zhuǎn)移的最新治療進(jìn)展

金鑫奇 陳軍軍 陳彥 孫凌凌 褚強*

310000浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院（孫凌凌）

在2018年美國新發(fā)癌癥病例中，腎癌（RCC）發(fā)病例數(shù)在男女中均名列前十［1］。高發(fā)年齡為60~70歲，男性比女性更常見。腎癌最常見的轉(zhuǎn)移部位為肺，其余依次為骨（約20%~35%）［2］。轉(zhuǎn)移性腎癌患者的中位生存期約8個月，5年生存率僅為10%［2］。腎癌骨轉(zhuǎn)移患者的骨完整性破壞，可導(dǎo)致骨相關(guān)事件（SRE）的發(fā)生，包括疼痛、即將發(fā)生的骨折、神經(jīng)壓迫，高鈣血癥甚至可能需要手術(shù)干預(yù)和其他治療的病理性骨折。除骨并發(fā)癥外，腎癌骨轉(zhuǎn)移常影響患者的無進(jìn)展生存期和總體生存率［3］。轉(zhuǎn)移性腎癌的發(fā)病率逐年增加，晚期腎癌患者的總體預(yù)后較差。雖然最近幾十年在靶向治療SRE方面取得一定進(jìn)展，有助于改善患者的生活質(zhì)量，但仍需進(jìn)一步提升治療效果，降低發(fā)病率和死亡率。本文對腎癌骨轉(zhuǎn)移的最新治療進(jìn)展綜述如下。

1 藥物治療

1.1 二磷酸鹽類二磷酸鹽廣泛用于治療各種惡性腫瘤包括RCC，改善患者的生活質(zhì)量。其可抑制破骨細(xì)胞活性，從而減少骨吸收。臨床試驗已經(jīng)確定該類藥物的安全性和功效，可減少SRE，如減輕疼痛［4］。目前多種二磷酸鹽包括氯磷酸鹽、帕米磷酸鹽、伊班磷酸鹽和唑來磷酸已經(jīng)被用于預(yù)防SRE。唑來磷酸是一種強效的抑制破骨活性的藥物，已用于治療乳腺癌、去勢抵抗性前列腺癌、肺癌和RCC轉(zhuǎn)移患者的臨床研究［4-5］。雖然唑來磷酸被廣泛用于治療骨轉(zhuǎn)移性，但相比其他腫瘤的轉(zhuǎn)移，這種藥物較少用于治療RCC轉(zhuǎn)移。Broom等［5］聯(lián)合唑來磷酸和依維莫司治療RCC骨轉(zhuǎn)移患者，12周治療后，唑來磷酸和依維莫司聯(lián)合組患者的中位無進(jìn)展生存期為7.5個月，而單用依維莫司治療的患者中位無進(jìn)展生存期5.4個月。聯(lián)合治療組患者首次出現(xiàn)SRE的中位時間為9.6個月，單一治療組患者（依維莫司）為5.2個月［6］。其認(rèn)為唑來磷酸加入依維莫司治療中可顯著減少骨吸收，并可促進(jìn)腫瘤控制。唑來磷酸在體外也可誘導(dǎo)腎癌細(xì)胞發(fā)生凋亡［7］。

臨床研究表明二磷酸鹽具有潛在的直接抗RCC效應(yīng)和防止腫瘤進(jìn)展的作用。二磷酸鹽同時改善系統(tǒng)性靶向治療轉(zhuǎn)移性RCC患者的預(yù)后，如提高臨床反應(yīng)率、無進(jìn)展生存期和總體生存期［8］。Mckay等通過臨床試驗數(shù)據(jù)庫進(jìn)行匯總分析雙磷酸鹽治療對RCC骨轉(zhuǎn)移結(jié)局的影響。該研究包括2749例采用不同靶向治療劑治療的患者，如舒尼替尼、索拉非尼、阿西替尼、西羅莫司、西羅莫司+干擾素-α（INF-α）或INF-α單獨使用。發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的RCC較未發(fā)生轉(zhuǎn)移的RCC預(yù)后差（13.2個月vs20.2個月）；與未使用雙磷酸鹽治療的患者相比，使用雙磷酸鹽治療并未改善患者的無進(jìn)展生存期或總生存期［9］。二磷酸鹽治療存在一定副作用，流感癥狀在急性期很常見，可以簡單進(jìn)行鎮(zhèn)痛管理。對RCC患者需特別注意腎毒性，可通過劑量來控制腎毒性［10］。另外一個潛在的、較少見的嚴(yán)重并發(fā)癥是下頜骨壞死，在聯(lián)合治療中很常見，建議患者應(yīng)在治療前和期間進(jìn)行定期牙科檢查。

1.2 地諾單抗破骨細(xì)胞主要通過RANK-RANKL介導(dǎo)骨破壞，因而抑制此通路可抑制骨吸收。地諾單抗（Denosumab）是一種結(jié)合RANKL的人源化單克隆抗體，抑制骨吸收，用于晚期癌癥患者和雙磷酸鹽治療失敗的患者。一項大型III期臨床試驗表明地諾單抗治療腎癌在整體生存率、無疾病進(jìn)展率和不良事件方面與唑來磷酸效果相當(dāng)［11］，此研究納入800例RCC，其中>100例患者伴有骨轉(zhuǎn)移。Henry等［11］分析3項隨機III期臨床試驗，進(jìn)行對比地諾單抗與唑來磷酸治療骨轉(zhuǎn)移患者的療效和安全性。在延遲首次SRE方面，地諾單抗優(yōu)于唑來磷酸，其首次SRE的時間為8.21個月，且將首次SRE的風(fēng)險降低17%。地諾單抗不需要監(jiān)測，劑量調(diào)整或基于腎功能的預(yù)防，也無急性期反應(yīng)。但地諾單抗更常發(fā)生低鈣血癥，骨壞死率與唑來磷酸相似。

1.3 VEGF抑制劑（1）舒尼替尼：舒尼替尼是VEGF家族受體酪氨酸激酶的抑制劑。Motzer等［12］在一項治療轉(zhuǎn)移性RCC的III期臨床試驗發(fā)現(xiàn)舒尼替尼治療效果優(yōu)于INF-α，兩者客觀反應(yīng)率分別為39%和8%，無進(jìn)展生存期分別為11個月和5個月，整體生存期分別為26.4個月和21.8個月。舒尼替尼已經(jīng)成為轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌的一線治療，具有較好的腫瘤反應(yīng)和耐受毒性。Maita等［13］在小鼠模型中證實舒尼替尼對腎癌骨轉(zhuǎn)移進(jìn)展的抑制作用。Karaca等［14］報道使用舒尼替尼治療轉(zhuǎn)移性RCC時可降低高鈣血癥，間接反映抑制破骨效應(yīng)。Zolnierek等［15］匯總分析3項隨機臨床試驗和2項其他研究的數(shù)據(jù)，比較干擾素α，舒尼替尼和索拉非尼治療RCC骨轉(zhuǎn)移的療效，發(fā)現(xiàn)舒尼替尼比其他兩種藥物更有效降低骨轉(zhuǎn)移再發(fā)生和延長再次骨轉(zhuǎn)移發(fā)生的時間。Lu等［16］發(fā)現(xiàn)利用舒尼替尼治療骨轉(zhuǎn)移灶<5個RCC可取得良好的預(yù)后。（2）索拉非尼：索拉非尼是VEGF及相關(guān)受體的小分子抑制劑，還可抑制細(xì)胞內(nèi)信號傳遞酶raf激酶。在一項治療難治性轉(zhuǎn)移性RCC患者的III期臨床試驗中，安慰劑組的無進(jìn)展生存期為2.8個月，而索拉非尼組提高至5.5個月［17］。（3）帕唑帕尼：帕唑帕尼是一種靶向VEGF受體、PDGF受體和和c-KIT的口服血管生成抑制劑。在最近一項前瞻性隨機試驗中，對比帕唑帕尼與安慰劑治療初治或細(xì)胞因子治療后的轉(zhuǎn)移性RCC患者的療效，帕唑帕尼顯著提高患者無進(jìn)展生存期和腫瘤反應(yīng)，分別為9.2個月和4.2個月［18］。（4）貝伐單抗：貝伐單抗是一種能夠結(jié)合和中和循環(huán)VEGF蛋白的單克隆抗體。在Escudier等進(jìn)行的轉(zhuǎn)移性RCC患者Ⅲ期臨床試驗中，比較貝伐單抗聯(lián)合干擾素α與單一干擾素α療法的療效，兩者總體中位生存期分別為31%和13%，無進(jìn)展中位生存期分別為10.2月和5.4個月［19］。

1.4 mTOR抑制劑（1）西羅莫司：西羅莫司是雷帕霉素特異性哺乳動物靶點（mTOR）的抑制劑，mTOR是一種促進(jìn)腫瘤細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)的分子。Shariat等［20］在一項III期臨床試驗中，將高危轉(zhuǎn)移性RCC患者隨機分配接受西羅莫司一線治療或INF-α單藥治療或西羅莫司+INF-α聯(lián)合治療。在西羅莫司組中，總體存活率是10.9個月，高于IFN-α組的7.3個月。西羅莫司聯(lián)合INF-α治療，未能顯著改善高危轉(zhuǎn)移性RCC患者的總生存期。（2）依維莫司：依維莫司是一種口服mTOR抑制劑。Motzer等［21］在既往靶向治療失敗的轉(zhuǎn)移性RCC患者中采用依維莫司進(jìn)行III期臨床試驗，依維莫司組中位無進(jìn)展生存期為4個月，安慰劑組為1.9個月。

2 手術(shù)治療

2.1 栓塞術(shù)>65%的RCC病例中轉(zhuǎn)移灶內(nèi)血供與原發(fā)灶同樣豐富［22］。目前已有研究證明經(jīng)導(dǎo)管動脈內(nèi)栓塞血供豐富的骨轉(zhuǎn)移灶的有效性。術(shù)前栓塞可以有助于減少疼痛，減少術(shù)中失血和輸血。Chatziioannou等［23］認(rèn)為成功栓塞才能顯著減少術(shù)中失血，栓塞完全的患者術(shù)中失血量為（535±390）ml，而不完全栓患者為（1247±1047）ml。

2.2 腎切除術(shù)在轉(zhuǎn)移性RCC患者中實施減瘤性腎切除術(shù)，可減少全身性疾病發(fā)生，包括疼痛，高鈣血癥，高血壓和紅細(xì)胞增多癥。在靶向治療時代來臨前，減瘤性腎切除術(shù)在轉(zhuǎn)移性RCC患者治療中具有一定的作用，可增加特定患者的預(yù)期壽命，約6個月，且在1%~2%的患者中顯示轉(zhuǎn)移病灶消退［24］。但在靶向治療的時代，減瘤性腎切除術(shù)誘導(dǎo)轉(zhuǎn)移灶自發(fā)性消退是值得懷疑的［25］。

2.3 骨轉(zhuǎn)移灶手術(shù)治療RCC孤立性骨轉(zhuǎn)移患者，根治性手術(shù)可取得長期療效。未發(fā)生病理性骨折、單一轉(zhuǎn)移灶以及腫瘤完全切除的RCC患者預(yù)后較好。對于多發(fā)性骨轉(zhuǎn)移患者，骨科干預(yù)可提供減輕疼痛，降低發(fā)生病理性骨折的風(fēng)險，緊急脊髓減壓并減少脊柱不穩(wěn)定。RCC骨轉(zhuǎn)移侵襲性較強，產(chǎn)生溶骨性病變伴有骨皮質(zhì)破壞，無骨膜反應(yīng)，脊柱和長骨病理性骨折后自我愈合可能性較小。

2.4 即將骨折和病理性骨折的處理任何骨骼病變均可導(dǎo)致病理性骨折。早期預(yù)防性內(nèi)固定治療病理性骨折的研究完全基于回顧性分析股骨近端和髖部的病理性骨折，因該區(qū)域與發(fā)病率和死亡率顯著相關(guān)。1986年頒布預(yù)防性內(nèi)固定治療股骨近端骨折的第一版指南：（1）CT上觀察到>50%的骨皮質(zhì)破壞；（2）股骨近端的溶骨病變直徑>2.5cm；（3）小轉(zhuǎn)子撕脫［26］。雖然這些指南有助于治療股骨溶骨性病變，但其不適合混合或彌漫性病變，也不適用于其他部位病變。這些準(zhǔn)則也未考慮到適合非手術(shù)治療和輔助治療的病變。Mirels提出一個評分系統(tǒng)，通過評估病灶位置（上肢、下肢、轉(zhuǎn)子周圍）；疼痛程度（輕度、中度、重度）；病變類型（溶骨型、成骨型、混合型）；皮質(zhì)破壞程度（<1/3、1/3~2/3、>2/3），綜合考慮是否需要內(nèi)固定預(yù)防病理性骨折。Mirels評分中每個變量為1~3分，合計12分，病理性骨折風(fēng)險較高時，應(yīng)進(jìn)行預(yù)防性內(nèi)固定［27］。

在治療開始前，必須仔細(xì)檢查所有肢體。位于上肢非負(fù)重的孤立性骨折可以通過姑息性放療、石膏或支具固定等方式治療。而對于同時合并上下肢病變的患者，患者需要更多地使用上肢進(jìn)行轉(zhuǎn)運、拄拐或使用助行器，因而需要手術(shù)干預(yù)。手術(shù)的目的是緩解患者疼痛，改善功能，促進(jìn)護(hù)理并改善患者心理健康。與非腫瘤性病變不同，如不行手術(shù)和放射治療，病理性骨折很難愈合。這些患者常不能耐受多次手術(shù)，因此在手術(shù)時必須獲得即刻固定。手術(shù)治療的基本方式為內(nèi)固定或假體置換結(jié)合聚甲基丙烯酸甲酯。病變局部可以考慮使用冷凍療法，如手術(shù)時使用液氮或聚甲基丙烯酸甲酯。此外，聚甲基丙烯酸甲酯產(chǎn)生的熱量可減少腫瘤細(xì)胞的數(shù)量，抑制局部復(fù)發(fā)［28］。對于不適合內(nèi)固定的病變區(qū)域可采用假體置換和重建，包括關(guān)節(jié)面，股骨近端，脛骨近端和肱骨近端。對于股骨頭頸部已發(fā)生或即將發(fā)生病理性骨折的患者，由于股骨近端負(fù)重過大，采取內(nèi)固定治療時，失敗的風(fēng)險較高。股骨粗隆部病變采用假體置換可解決骨量丟失和股骨近端的高負(fù)重［29］。

3 放療

放療主要是一種姑息性治療，它在緩解骨轉(zhuǎn)移的疼痛，減輕神經(jīng)或脊髓壓迫方面非常有效。雖然腫瘤被認(rèn)為可耐受輻射，但隨著放療技術(shù)快速發(fā)展，如強度調(diào)制放療、立體定向放療等，可提供高劑量的局部輻射，立體定向放療的腫瘤局部控制率較高。因此放療給患者提供了極好的緩解作用。Reichel等［30］研究表明放療可有效短期控制疼痛、預(yù)防骨折發(fā)生和減少多發(fā)骨轉(zhuǎn)移RCC患者的手術(shù)需求。對于無法手術(shù)的疼痛轉(zhuǎn)移病灶通常采用放療、化療和鎮(zhèn)痛等保守治療方法。最近也有學(xué)者采用微創(chuàng)技術(shù)治療疼痛轉(zhuǎn)移病灶，包括乙醇、激光、冷凍消融、微波和射頻消融［31］。

4 小結(jié)

隨著轉(zhuǎn)移性腎癌的發(fā)病率逐年增加，轉(zhuǎn)移性RCC患者出現(xiàn)SRE比例也越來越多。這些并發(fā)癥將會增加經(jīng)濟負(fù)擔(dān)，降低生活質(zhì)量，并最終導(dǎo)致發(fā)病率和死亡率增加。晚期腎癌患者的總體預(yù)后較差，因而需強調(diào)早期發(fā)現(xiàn)并及時治療原發(fā)病灶的重要性。最近幾十年在靶向治療SRE方面取得的進(jìn)展雖有助于改善患者的生活質(zhì)量，但仍需進(jìn)一步提升治療效果，從而降低發(fā)病率和病死率。