骨轉換標志物對絕經女性骨質疏松影響的研究進展

陳怡潔 杜旖旎 王雪 張紅艷 黃堅 張治芬*

211166南京醫科大學附屬杭州醫院（杜旖旎王雪黃堅）

310001杭州市婦產科醫院（張紅艷）

骨轉換標志物（BTMs）是反映骨細胞活性與骨基質代謝水平的指標，分為骨吸收標志物和骨形成標志物。骨吸收標志物主要反映破骨細胞活性與骨吸收水平，骨形成標志物反映成骨細胞活性及骨形成水平。臨床上可以通過測量血液和尿液中BTMs的濃度評估骨吸收和形成狀態。BTMs通過協助骨密度（BMD）監測抗骨質疏松藥物的療效，從而反映患者服藥依從性，評估生活方式干預后的骨代謝變化。絕經期女性雌激素水平下降，骨重建單位數量增加，骨吸收大于骨形成，骨吸收標志物濃度水平升高，BTMs發生改變，導致骨質快速丟失，引起骨質疏松。研究表明絕經后女性BTMs的改變與較多因素密切相關，如肥胖，飲食習慣，運動方式，并發疾病及藥物影響等。本文對上述因素對絕經后女性BTMs的影響及BTMs的臨床應用作如下綜述。

1 骨轉換標志物

骨組織中的骨代謝存在骨吸收和骨形成兩個過程，BTMs成骨細胞是骨基質形成過程或降解過程中產生的生化產物，主要通過釋放進入血液循環進行代謝，部分由尿液排出體外。BTMs是反映骨細胞活性與骨基質代謝水平的指標，分為骨吸收標志物和骨形成標志物，主要骨轉換標志物包括I型前膠原N端前肽（PINP）、堿性磷酸酶（bALP）、骨鈣素（OC）、I型膠原交聯羧基端肽區（CTX）、非2型膠原蛋白產生抗酒石酸酸性磷酸酶（TRAP）等。I型前膠原約占骨基質蛋白成分的90%，在骨形成過程中，成骨細胞中大量I型前膠原分泌至細胞外，降解為PINP。血PINP水平與骨形成的組織形態學測量顯著相關［1］。同時骨礦化過程中，成骨細胞分泌骨特異性堿性磷酸酶，在合成類骨質時釋放骨鈣素至骨細胞外基質。在骨吸收過程中，I型膠原降解釋放出I型膠原交聯羧基端肽區（CTX）、I型膠原交聯氨基端肽區（NTX）、吡啶啉（Pry）等標志物。在破骨作用中，CTX與I型膠原溶解比例為1∶1，可作為破骨細胞性膠原溶解的定量指標，與骨吸收的組織形態學測量顯著相關。非2型膠原蛋白產生抗酒石酸酸性磷酸酶（TRAP），其作為鑒別破骨細胞的重要標志，血清TRAP主要有TRAP-5a和5b，其中5b具有酶活性，與骨吸收水平呈正相關。國際骨質疏松癥基金會（IOF）-國際臨床化學和實驗室醫學聯合會（IFCC）推薦PINP和CTX作為參考標志物，在觀察和干預研究中通過標準化分析進行測量，以評估其提供可靠的臨床數據，從而擴大這些標志物在臨床醫學中的應用。然而其測量存在較多不確定性，易受到肥胖、飲食營養、運動情況、某些疾病和藥物的影響。

2 骨轉換標志物與絕經后骨質疏松癥

骨質疏松癥是一種以骨量減少，骨密度下降，骨折風險性增大為特征的全身代謝性骨骼系統疾病，其中絕經后骨質疏松癥已成為一個全球性問題，困擾絕經期女性。雌激素通過成骨細胞和破骨細胞的雌激素受體調節發揮作用，可抑制骨吸收。絕經后女性由于雌激素缺乏，骨吸收和骨形成的平衡被破壞，直接或間接使骨重建率增加，骨吸收大于骨形成，從而導致骨丟失，進而骨髓腔增大，骨皮質變薄，骨密度（BMD）下降，尤其L1~4及股骨頸的骨密度變化顯著，最終引發骨質疏松，這種狀態可在絕經期持續>10年，絕經后5~10年是骨質疏松癥發生的高峰期［2］。絕經過渡期，骨轉換標志物顯著增加，其中增長速度最快的是在圍絕經期晚期和絕經早期。絕經后，BTMs濃度逐漸穩定，且保持一個較高的水平，隨著絕經年限遞增而逐漸下降。可通過檢測血液和尿液中BTMs評估骨吸收細胞或骨形成細胞活動性。世界衛生組織推薦基于雙線X線吸收法（DXA）測量BMD，由BMD反映骨強度，但其有意義的變化需要至少>6個月，BTMs可與BMD聯合從一定程度上更好的預測骨折風險，且BTMs對于評估患者對醫囑的依從性，或提示可能的繼發性骨質疏松癥中具有積極作用。絕經后女性中，其BMD與BTMs有一定的相關性［3］。有研究顯示，絕經后骨質疏松婦女血清PINP、OC值明顯高于絕經后骨量正常或骨量減少的婦女。研究指出BTMs水平增加與絕經女性股骨頸和股骨近端皮質和小梁骨丟失速度加快有關［4］。然而，仍有部分研究指出BTMS對個體骨丟失的預測較弱，即使擁有相同的骨標志物濃度值，后續不同個體的骨丟失量仍存在較大的差異。高濃度骨代謝標志物增加骨折風險，主要見于椎體和髖關節骨折，其他骨折的相關性較低。根據IOF-IFCC研究中，絕經后BTMS明顯升高，尤其是PINP、CTX的濃度。骨吸收標志物濃度與骨折風險的相關性高于骨形成標志物，一直被用于臨床實踐，但仍然需要更有力的證據作為實踐的基礎［5］。

3 肥胖與骨轉換標志物

肥胖在骨代謝中起重要作用，并與其他因素相互作用。然而肥胖對骨質疏松癥的影響較復雜。既往研究表明內臟脂肪、脂肪組織上的促炎細胞因子、脂肪分布均會影響骨質疏松癥，究竟哪個影響因素占主導地位尚無定論。女性體脂百分比、脂肪量、皮下脂肪和內臟脂肪均與BTMs呈負相關，回歸分析研究顯示BMI、皮下脂肪和脂肪量均與OC呈負相關，而內臟脂肪卻與OC呈正相關，未觀察到女性BMI與PINP及β-CTX的顯著相關性［6］。早期研究表明BMI較高的絕經女性骨轉換率較低，骨基質I型膠原形成率下降，相比于正常體重人群降低約30%，但并不伴隨BMD的降低。除PICP的降低以外，未發現超重或肥胖會影響骨特異性形成和再吸收標記之間的平衡。有研究表明，與BMI正常的人相比，肥胖人群的骨形成標志物（PINP和OC）和骨吸收標志物（血清CTX-I和TRAP5b）均較低，而ALP無顯著變化。與BMI正常且與CTX-I相關的人群相比，肥胖人群的骨密度也更高，但與PINP無關［7-8］。

4 飲食習慣與骨轉換標志物

BTM會隨著體內骨代謝的變化而發生動態變化，且常先于骨密度發生變化，故BTMs被廣泛應用于檢測生活方式，干預絕經后女性的骨代謝變化。維生素D（VitD）和鈣被證明是保護骨骼健康的重要因素，VitD通過其代謝產物1，25-2（OH）VitD將飲食中的鈣轉移到腸上皮細胞，從而將細胞外鈣-磷產物提高到骨有機基質充分礦化所需水平。當VitD以及鈣供應不足時，會導致繼發性甲狀旁腺功能亢進，從而使血清骨吸收標志物升高，如CTX和TRAP-5b。而增加鈣劑及VitD的攝入可在短時間內糾正上述代謝狀態。表明飲食中增加VitD和鈣劑可預防繼發性甲狀旁腺功能亢進和加速骨吸收［9］。磷也是骨組織必不可少的原料之一，當體內鈣-磷穩態存在不平衡時將會影響骨骼健康。研究表明飲食中磷的攝入量與PINP呈負相關，即磷攝入量越高，PINP下降得越明顯，表明高磷攝入可能導致骨形成受損，從而影響骨骼健康［10］。乳制品常被認為是有利于骨骼健康的，其中含有鈣和乳清蛋白，乳清蛋白的攝入增加絕經后女性的腰椎BMD以及凈體重含量，兩者均可減少骨吸收標志物，達到保護骨骼健康的目的［11］。SMPark等對尿鈉排泄與骨轉換標志物的關系進行研究，發現隨著鈉排泄水平的不同，骨轉換標志物的平均基線顯著不同。鈉排泄量≥2g/d的人群相比于<2g/d人群，血清CTX-I高21.3%，血清OC高15.7%，血清骨ALP高9.5%，提示過量鈉攝入可能會加速骨轉換，高鹽攝入是骨質疏松的危險因素之一［12］。綜上所述，飲食攝入成分的不同可影響骨代謝，絕經后女性可通過改變飲食習慣，增加鈣劑，VitD，乳制品的攝入，降低磷及鈉鹽攝入，降低骨轉換標志物水平，來保護骨骼健康，預測骨折風險。

5 運動方式與骨轉換標志物

絕經后女性定期進行體育鍛煉會影響其骨代謝。前瞻性研究表明為期1年的長跑運動會增加ALP，OC和TRAP-5b水平，也會使得腰椎和全髖BMD適度增加［13］。堅持2次/周，60min/次，持續8個月的瑜伽運動的人群相比于久坐不動的人群ALP水平更高，而TRAP5b及BMD無明顯變化，表明瑜伽運動對骨形成有小范圍的積極影響，但并未改善BMD［14］。堅持18周的抗阻力運動可以使絕經后女性全髖BMD增加6%，硬化蛋白和OC增加，而其他BTMs保持不變，且可降低絕經后女性骨折的風險［15］。一項針對平均年齡（58.8±6.4）歲的108例絕經后女性維持24周的水上運動研究結果發現P1NP增加，而CTX增加程度低于久坐不動者，表明水上運動可有效減輕骨吸收和增強骨形成，降低骨折風險，而其他BTMs保持不變［16］。人體骨重建所需時間約為4~6個月，且骨吸收和骨形成的所需時間不相等。破骨細胞再吸收需3~6周，成骨細胞介導的骨形成需5~9周。有學者對絕經后女性進行為期10周，3次/周，90min/次的團體健美操運動進行觀察，結果顯示其血清CTX水平呈下降趨勢，OC無顯著變化，而上下肢肌肉力量和心血管耐力顯著增強，且水上運動可明顯減少關節的機械應力，水流波動及靜水壓可促進血液循環，且受傷和跌倒的風險較低［17］。由此可見，運動持續時間可能是最大化運動對骨質疏松癥益處的關鍵因素。不同運動方式均表現出血清BTMs的變化，對骨骼健康有或多或少的保護作用，而運動時間，強度，模式的差異決定保護作用強弱。絕經后女性應根據自身條件選擇適合自己的運動，并定期堅持鍛煉，保護骨骼健康。

6 相關疾病和藥物的干擾與骨轉換標志物

骨轉換標志物研究顯示骨代謝與糖尿病之間存在一定相關性，糖尿病可以增加骨折的風險，但這種風險無法用BMD解釋，糖尿病患者骨吸收和骨形成標志物整體水平偏低，BTMs可能作為糖尿病患者骨折風險增加的證據。有研究報道，與血糖正常的人群比較，糖尿病患者bALP升高，PINP，OC，CTX水平顯著降低，其余BTMs無顯著差異，但總體水平趨于下降［18］。動物實驗研究顯示，成骨細胞和破骨細胞中的胰島素信號和胰島素生長因子信號（IGF）傳導是影響骨質量的重要因素。成骨細胞和破骨細胞通過胰島素途徑攝取利用葡萄糖可以降低血清BTMs［19］。2型糖尿病中，高血糖時由于滲透性利尿作用，引發繼發性甲狀旁腺功能亢進，骨鈣進入血液中，骨吸收增強。絕經后糖尿病女性體內的PINP和CTX-1水平較正常絕經后女性低，且與HbA1c呈顯著負相關，這可能提示糖尿病病情的改善會升高PINP和CTX-1水平，BTMs水平也隨糖尿病治療藥物的攝入而變化［20］。絕經期乳腺癌女性血清的BTMs水平與治療藥物相關。芳香化酶抑制劑是激素受體陽性的乳腺癌女性患者常用的內分泌治療藥物。目前常用的芳香化酶抑制劑有兩類，一類是非甾體類藥物如來曲唑；另一類是甾體類藥物如依美西坦。芳香化酶抑制劑能降低循環中的雌激素濃度，從而加速骨質的流失，降低骨密度，增加骨折的風險。依美西坦由于存在獨特的雄激素結構，可減少骨質的流失。在健康的絕經后婦女中，依西美坦增加血清PINP濃度水平，表明依西美坦可能對骨形成有特異性促進作用。

7 小結

骨轉化標志物在絕經后骨質疏松癥中可與BMD聯合進行骨折風險預測。大多數指南建議，在抗骨質疏松藥物治療前，絕經期女性需進行相關骨轉化標志物的監測［21］。BTMs可用于評估患有骨質疏松癥的絕經后女性對骨合成代謝治療和抗吸收治療的反應。地諾單抗的撤退效應導致骨轉換標志物的過度表達，加速骨丟失，增加椎體骨折的風險［22］。雙磷酸鹽（BPs）在停止治療后，可繼續抑制一些BTMs的表達，部分可少量增加。在絕經后骨質疏松癥中，阿侖膦酸鈉治療5年或唑來膦酸鈉治療3年的BTMs并不能預測停藥后骨質疏松的發生率［23］。BTMs提供了骨質疏松癥治療反應的藥效學信息，因此被廣泛用于監測個體治療，與未來骨折風險具有統計學意義［24］。然而，由于對BTMs可變性來源認識不足，如肥胖，飲食習慣，運動方式，并發疾病及藥物影響等，需要更多的研究完善。