銀屑病合并骨髓增生異常綜合征1例報(bào)告

支勇金， 聞夢靜， 鮑碩景， 吳正東， 朱劍鋒*

1. 南通大學(xué)附屬泰州市人民醫(yī)院血液科，泰州 225300 2. 張甸鎮(zhèn)人民醫(yī)院普通內(nèi)科，泰州 225527

銀屑病是一種由多基因遺傳因素決定的、多環(huán)境因素刺激誘導(dǎo)的免疫異常慢性炎癥性增生性皮膚病。其治療目的在于控制病情、提高生活質(zhì)量。骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndrome，MDS)是一組以克隆性造血干細(xì)胞或祖細(xì)胞發(fā)育異常、無效造血為特點(diǎn)，或由高風(fēng)險(xiǎn)性急性髓細(xì)胞白血病(acute myelocytic leukemia, AML)轉(zhuǎn)化的異質(zhì)性克隆性惡性疾病，是一個(gè)累及多基因、多階段的病理過程，具有高度的異質(zhì)性。已有多篇關(guān)于銀屑病繼發(fā)急性白血病的病例研究，但關(guān)于銀屑病伴發(fā)MDS病例文獻(xiàn)報(bào)道少見。本文報(bào)道1例銀屑病合并MDS患者的診治經(jīng)過，并通過文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，對(duì)兩者的關(guān)系進(jìn)行探討，為銀屑病患者合并血細(xì)胞減少的診治提供參考。

1 病例資料

1.1 患者病史 患者，男，75歲。患者40歲時(shí)無明顯誘因全身出現(xiàn)鱗屑性紅斑，伴瘙癢，見薄膜現(xiàn)象和散在點(diǎn)狀出血，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，診斷為銀屑病。間斷予尿素乳膏、鹵米松軟膏、爐甘石洗劑等外用藥治療，病情平穩(wěn)。60歲時(shí)因發(fā)熱至當(dāng)?shù)夭檠Ｒ?guī)提示血紅蛋白80 g/L，予抗感染治療后癥狀好轉(zhuǎn)；后復(fù)查數(shù)次血常規(guī)，均提示血紅蛋白維持在50～80 g/L，未行骨髓穿刺及治療。2019年1月因銀屑病癥狀加重至南通大學(xué)附屬泰州市人民醫(yī)院(我院)皮膚科予外用藥及窄譜UVB照射治療(2次/周，共4周)后癥狀好轉(zhuǎn)。2019年3月出現(xiàn)高熱，峰值達(dá)39℃，有畏寒、寒戰(zhàn)，無咳嗽咳痰，無活動(dòng)性出血，無關(guān)節(jié)腫痛，左手臂疼痛。于門診查血常規(guī)，血紅蛋白 75 g/L，白細(xì)胞 2.35×109/L，血小板 63×109/L，于2019年3月5日入院。

1.2 既往史及體格檢查 否認(rèn)既往關(guān)節(jié)炎等其他病史。查體結(jié)果為：輕度貧血貌，淺表淋巴結(jié)未見腫大，全身皮膚未見出血點(diǎn)及瘀斑，可見大面積片狀淡紅色浸潤斑，界線清楚，上覆多層銀白色鱗屑，以軀干、四肢為主，左手手背可見約2 cm紅腫，有壓痛，淺表淋巴結(jié)、肝脾等無明顯陽性體征。

1.3 實(shí)驗(yàn)室檢查 血常規(guī)結(jié)果：紅細(xì)胞2.64×1012/L；血紅蛋白65 g/L；白細(xì)胞3.75×109/L;血小板51×109/L；C-反應(yīng)蛋白97.60 mg/L;肝功能檢查提示小三陽。細(xì)胞免疫結(jié)果：T淋巴細(xì)胞中CD3+65.0%、CD3+CD4+54.0%、CD3+CD8+9.1%；B淋巴細(xì)胞中CD19+28.7%、CD16+CD56+5.4%、CD4+/CD8+5.9%。生化檢驗(yàn)結(jié)果：白蛋白28.5 g/L；乳酸脫氫酶440 U/L；尿素10.13 mmol/L；肌酐128.7 umol/L。腫瘤標(biāo)志物：糖類抗原125 37.1 U/mL，鱗狀細(xì)胞癌相關(guān)抗原 4.80 ng/mL，余正常。骨髓穿刺：骨髓增生活躍，粒系增生活躍(占49%)，原始細(xì)胞占11.5%；紅系增生活躍，處于低水平，占9.8%，以中晚階段為主，可見輕微巨幼變；全片巨核細(xì)胞4只，形態(tài)正常，血小板散在少見。穿刺結(jié)果提示骨髓增生異常綜合征伴原始細(xì)胞增多-Ⅱ(MDS-RAEB-Ⅱ)可能大。骨髓活檢結(jié)果：骨髓增生活躍，造血細(xì)胞占80～90%，骨髓內(nèi)可見成片的大核大細(xì)胞，未見前體異常細(xì)胞定位(ALIP)；免疫酶標(biāo)結(jié)果：粒紅比例約為2∶1，骨髓內(nèi)可見較多原始細(xì)胞，可見分葉少的小巨核細(xì)胞，大于10個(gè)/骨髓小腔，符合MDS。免疫組化結(jié)果：CD235α紅系(+)，CD61巨核細(xì)胞(+)，MPO粒系(+)，CD117(+/-)，CD34(-)，CD15(+)，CD68(+)，CD43(+)，CD20(散在+)，CD3(散在+)，Ki-67陽性指數(shù)40%；免疫分型：CD13占60.3%,CD34占41.9%,DR占34.7%，余陰性。狼瘡全套、風(fēng)濕3項(xiàng)、風(fēng)濕病自身抗體、染色體、MDS-FISH未見明顯異常。

1.4 初步診斷 MDS-RAEB-Ⅱ，感染可能性(IPS)評(píng)分為中危-2，WPSS評(píng)分為高危，R-IPSS評(píng)分為極高危；皮膚感染，銀屑病。

1.5 治療過程 入院后予哌拉西林鈉他唑巴坦鈉聯(lián)合利奈唑胺抗感染治療后體溫正常，左手皮膚感染較前好轉(zhuǎn)，于2019年3月14日予地西他濱(25 mg×5 d)治療后多次復(fù)查血常規(guī)，結(jié)果為：紅細(xì)胞(1.2～2.4)×1012/L，血紅蛋白40～80 g/L，白細(xì)胞(1.0～5.0)×109/L，中性粒細(xì)胞絕對(duì)數(shù)(0.74～2.0)×109/L，血小板(8～20)×109/L。3月18日出現(xiàn)發(fā)熱，胸部CT提示兩下肺炎癥，考慮肺部感染。3月23日血培養(yǎng)提示白假絲酵母菌，加用抗真菌藥治療。多次調(diào)整抗生素治療后體溫正常，住院期間請(qǐng)皮膚科會(huì)診后予尿素霜、爐甘石洗劑外用，銀白色鱗屑逐漸消退。3月28日患者再次出現(xiàn)高熱及胸悶氣喘，多次查胸部CT提示肺部感染較前進(jìn)行性加重，予抗感染及升血細(xì)胞等治療后病情未好轉(zhuǎn)，家屬放棄治療后出院。

2 討 論

2.1 銀屑病與MDS發(fā)病的關(guān)系 銀屑病是一種免疫介導(dǎo)性的慢性復(fù)發(fā)性炎癥性疾病，成人發(fā)病率為0.9%～8.5%，按臨床表現(xiàn)可分為尋常型、膿皰型、紅皮病型和關(guān)節(jié)炎型，治療主要有免疫調(diào)節(jié)或抑制劑、抗炎藥物、生物制劑和物理光線等，但療效均不佳且沒有根治的方法，停藥后易復(fù)發(fā)。銀屑病可并發(fā)多種自身免疫性疾病，如白癜風(fēng)、硬皮病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、天皰瘡等。治療相關(guān)髓系腫瘤的發(fā)病率約為0.78%，包括由自身免疫病、腫瘤等疾病[1]。

既往文獻(xiàn)[2]報(bào)道，銀屑病患者繼發(fā)急性白血病發(fā)病率約為20.7%，其中早幼粒細(xì)胞白血病(AML-M3)最多，此類白血病完全緩解(CR)率低、總體生存期短。然而，銀屑病和MDS之間的關(guān)聯(lián)鮮有報(bào)道。已有文獻(xiàn)[3]報(bào)道，腫瘤壞死因子-α(TNF-α)抑制劑可誘發(fā)MDS。但未經(jīng)藥物治療及長期照射PUVA的銀屑病合并MDS在國內(nèi)外少見。國內(nèi)有研究者[4]對(duì)18例銀屑病合并惡性血液病(其中8例予乙雙嗎啉治療)患者進(jìn)行臨床分析發(fā)現(xiàn)，12例為AML，1例為MDS患者，該MDS患者先后應(yīng)用小劑量化療、細(xì)胞因子、環(huán)孢素等多種治療，最終因MDS治療無效而放棄治療。2014年，研究人員報(bào)道了1例3.5歲的銀屑病合并低免疫球蛋白血癥的患兒[5]，血常規(guī)提示全血細(xì)胞減少，經(jīng)相關(guān)檢查后診斷為MDS但最終進(jìn)展為AML。由此提示銀屑病合并MDS患者的預(yù)后較差，故臨床需重視銀屑病合并血細(xì)胞減少的患者。

銀屑病合并MDS的病因尚未完全明確。最近流行病學(xué)研究證實(shí)MDS和自身免疫性疾病(autoimmune diseases, AD)存在密切關(guān)聯(lián)，MDS的發(fā)病過程可能有免疫機(jī)制的參與。Komrokji等[6]對(duì)1 408例初治MDS患者進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)28%的MDS患者存在AD，其中銀屑病的發(fā)生率為1%，占所有AD的7%。而本例患者既往診斷銀屑病明確，為老年男性，初期表現(xiàn)為血紅蛋白減少，但未予重視；后期血常規(guī)提示全血細(xì)胞減少，查體未發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)、肝脾腫大等MDS陽性體征；為明確病因，經(jīng)骨穿、染色體、骨髓活檢、免疫分型及MDS-FISH等檢查，確診為MDS-RAEB-Ⅱ。該患者在銀屑病的治療過程中，沒有使用PUVA、乙雙嗎啉、中草藥等，僅使用外用藥及窄譜UVB照射(可能引起皮膚相關(guān)不良反應(yīng))治療，故可除外銀屑病治療不當(dāng)導(dǎo)致的MDS可能，予去甲基化治療(地西他濱 25 mg×5 d)1療程后血象未見明顯改善。應(yīng)用2～6個(gè)療程地西他濱治療MDS患者總有效率約為49%，其中IPSS評(píng)分中危-1為25%、中危-2為48%、高危為64%。而本例MDS患者予地西他濱治療后療效差可能與療程不足有關(guān)(予1療程化療后因并發(fā)嚴(yán)重感染而死亡)。也有文獻(xiàn)[7]報(bào)道，年齡、患者一般身體狀態(tài)，TP53、Zeste同源物增強(qiáng)因子2(EZH2)、Runt相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子1(RUNX1)、ASXL1等基因突變是MDS患者預(yù)后差的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本例患者銀屑病得到有效控制，且銀白色鱗屑逐漸消退，因此本例銀屑病與MDS是否屬于偶合，尚難定論，但一定程度上提示2病可能存在一定關(guān)系，進(jìn)一步推測2種疾病可能存在部分類似的致病機(jī)制。

2.2 銀屑病與MDS發(fā)病機(jī)制及治療的關(guān)系

2.2.1 發(fā)病機(jī)制 (1)銀屑病和MDS存在共同的免疫缺陷：多項(xiàng)研究提示輔助T細(xì)胞/調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Th17/Treg)細(xì)胞的失衡在銀屑病的發(fā)生發(fā)展中起重要作用，Th17細(xì)胞與IL-23/Th17通路、TNF-α在銀屑病免疫發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮關(guān)鍵作用，而TNF-α抑制劑已經(jīng)在銀屑病的治療中發(fā)揮重要作用[8]。Th1細(xì)胞主要分泌IL-2、INF-γ、TNF等，Th2主要分泌IL-4、IL-6、IL-10等。不同階段MDS的T淋巴細(xì)胞免疫狀態(tài)不同,低風(fēng)險(xiǎn)MDS中,Th1及Th17細(xì)胞占優(yōu)勢，主要發(fā)揮免疫介導(dǎo)的過度細(xì)胞凋亡及清除異常細(xì)胞作用，致使骨髓衰竭；高風(fēng)險(xiǎn)MDS中，Th2及Treg細(xì)胞占據(jù)優(yōu)勢，主要具有免疫抑制、增加免疫耐受的作用，并與腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸及疾病發(fā)展有關(guān)[8]。MDS患者的T淋巴細(xì)胞的非特異性活化和增殖可能促進(jìn)表皮生長基因的易感性進(jìn)而增加銀屑病的發(fā)病[10]。(2)表觀遺傳學(xué)調(diào)控：表觀遺傳學(xué)是銀屑病發(fā)病機(jī)制研究中一個(gè)較新的方向，越來越受到關(guān)注，目前已經(jīng)證實(shí)銀屑病皮損中存在多種基因啟動(dòng)子區(qū)域甲基化。Zhang等[11]發(fā)現(xiàn)，患者皮損中p14ARF啟動(dòng)子高甲基化，外周血DNA甲基化水平亦存在異常升高，相應(yīng)DNA甲基轉(zhuǎn)移酶1的mRNA水平上升，提示銀屑病相關(guān)基因甲基化異常在銀屑病形成和發(fā)展中發(fā)揮作用，而DNA甲基化異常是MDS最常見的表觀遺傳學(xué)改變。地西他濱可以通過促進(jìn)免疫原性分子的釋放等機(jī)制發(fā)揮抗腫瘤及免疫調(diào)節(jié)作用，產(chǎn)生一個(gè)短暫的高免疫反應(yīng)窗，對(duì)抗相關(guān)疾病。本例患者予地西他濱治療銀屑病后均取得了一定的療效，考慮可能與使用地西他濱的同時(shí)予尿素霜、爐甘石洗劑等外用藥有關(guān)，提示銀屑病與MDS可能存在共同的表觀遺傳學(xué)改變。但本組僅1例病例，有待進(jìn)一步總結(jié)。(3)另有研究者認(rèn)為伴銀屑病的白血病患者更易出現(xiàn)染色體非重現(xiàn)性結(jié)構(gòu)異常，該類患者染色體自身穩(wěn)定性差，DNA修復(fù)能力存在缺陷，在此基礎(chǔ)上，外界因素刺激可造成基因突變和染色體畸變，從而導(dǎo)致MDS的發(fā)生?？傊@2種疾病可能有共同的遺傳免疫學(xué)基礎(chǔ)以及免疫平衡的破壞，發(fā)生了2種疾病之間的重疊現(xiàn)象。

2.2.2 治 療 有文獻(xiàn)報(bào)道多種血液系統(tǒng)疾病，如白血病(急性或慢性)、再生障礙性貧血、多發(fā)性骨髓瘤，合并銀屑病患者應(yīng)用造血干細(xì)胞移植(hematopoietic stem cell transplantation，HSCT)治療后，不僅緩解或治愈了血液系統(tǒng)疾病，也使患者的銀屑病得到緩解甚至治愈[12]，提示HSCT可能成為銀屑病的有效治療方法，進(jìn)一步推測應(yīng)用合適的預(yù)處理方案摧毀機(jī)體異常的免疫系統(tǒng)，然后通過HSCT重建機(jī)體的免疫體系，可能成為未來治療甚至根治銀屑病的有效方法。

綜上所述，銀屑病與MDS是否各自獨(dú)立或存在某種潛在聯(lián)系，仍待進(jìn)一步研究。同時(shí)，銀屑病患者血細(xì)胞減少現(xiàn)象應(yīng)引起重視，考慮到合并血液系統(tǒng)疾病的可能，應(yīng)盡早做骨髓檢查，從而鑒別血液系統(tǒng)惡性腫瘤，做到早期診斷和治療，減少誤診、漏診，提高患者生活質(zhì)量，改善預(yù)后。