低劑量的毒物對生物有益？
——比較毒物的單相劑量效應理論和雙相劑量效應理論（5）

朱欽士

（美國南加州大學醫學院）

（上接2020年第4 期第20 頁）

3 活性氧在體育鍛煉中的作用

體育鍛煉對健康的好處被廣泛認可。體育鍛煉可增強體力、控制體重、改善情緒、幫助睡眠、提高免疫力、增進性能力、預防疾病及延長壽命等，是不靠藥物干預而增進健康的重要手段。隨著生活條件的改善，人們對健康和壽命也有更高的要求，體育鍛煉也成為許多人的自覺行動。

同時，隨著電視和智能手機的普及、網絡信息的發達，久坐不動的人也在增加。他們中的一些人認為，活動少的人也能長壽，并且能舉出一些例子。所以要證明體育鍛煉真的對健康有利，不活動真的對身體有害，不能只看個例，而要看大量群體的統計結果。

2009年，德國3 所科學研究機構的科學家合作，綜合分析了34 項有關體育鍛煉和所有原因造成的死亡率之間關系的研究結果，總共涉及271 000 人。分析結果表明，體育鍛煉確實能顯著降低各種原因造成的總死亡率。中等強度的體育活動（例如散步和慢跑）可降低男性死亡率24%，女性死亡率降低31%。高強度的體育鍛煉可進一步降低死亡率（男性和女性都降低35%）。而且體育鍛煉對降低老年人死亡率的效果更好，例如，將男性對象分為65 歲以上和65 歲以下，中等強度的體育鍛煉降低老年人的死亡率33%，而65 歲以下的人死亡率降低19%。動物實驗也得出了類似的結果。終生運動的大鼠和小鼠，其平均壽命都顯著延長。

即使是高強度的體育鍛煉，即將肌肉力量用到極限的運動（例如許多專業運動員的活動），雖然能造成肌肉的暫時損傷，但是長期效果仍然對身體有利。2015年，加拿大科學家綜合分析了54 項專業運動員（足球、籃球、橄欖球及自行車運動）的壽命，共涉及465 575 人。分析結果表明，這些專業運動員的壽命比平均人群高4～8 歲。

體育鍛煉對身體有益，人們自然想知道其中的機制。但是科學研究得出的結果卻讓人感到困惑：體育鍛煉會顯著增加體內活性氧的生成，而活性氧卻被普遍認為是對身體有害的，是人身體衰老的元兇。這該如何解釋？

近年來的科學研究表明，體內過多的活性氧的確對身體有害，但是低濃度的活性氧，特別是體育鍛煉產生的活性氧，卻是傳遞信息的重要物質，將體育鍛煉造成的對身體在能量、代謝、產熱、缺氧和機械力等方面的壓力轉化為對健康有益的效果，所以活性氧也有正面的生理作用。下文分析這個過程是如何發生的。

3.1 體育鍛煉增加細胞和組織中活性氧的產生 活性氧（reactive oxygen species，簡稱ROS）是含有氧原子且化學性質活潑的原子、原子團和分子，包括超氧負離子（O2·-）、氫氧自由基（HO·）、過氧化氫（H2O2）等。活性氧中的超氧負離子和氫氧自由基帶有“未配對電子”，又叫做“自由基”（free radicals，符號中的圓點表示未配對電子）。活性氧的共同特性是化學反應性很強，能從許多原子或分子中奪取電子，改變它們的性質。

不同活性氧物質之間可互相轉化，例如超氧負離子可自身歧化或被酶催化變為氧和過氧化氫；過氧化氫和超氧負離子反應可生成氫氧自由基；過氧化氫通過亞鐵離子催化可形成氫氧負離子（HO-）和氫氧自由基（HO·）（芬頓反應Fenton reaction）。自由基與其他分子反應，可形成新的自由基，導致鏈式反應。因此在細胞中，一種活性氧物質的形成常會導致其他活性氧物質的生成。

體育鍛煉是通過骨骼肌的使用而實現的，活性氧也主要在骨骼肌中產生。研究表明，骨骼肌中活性氧的產生途徑主要有2 個，線粒體中的電子傳遞鏈和嘌呤代謝中的黃嘌呤氧化酶。

線粒體（mitochondria）是細胞的“動力工廠”，食物分子（例如葡萄糖和脂肪酸）在這里被氧化成為二氧化碳和水，釋放的能量則被用于合成高能化合物ATP（三磷酸腺苷的英文縮寫）。線粒體并不是使食物分子直接和氧分子反應，而是將食物分子中的氫原子“脫”下，讓氫原子中的電子經過一條由多個蛋白復合物組成的電子傳遞鏈，一路釋放能量，最后才和氧分子結合生成水。

這個電子傳遞過程一定要通過一個叫做“醌”（quinone，簡寫為Q）的非蛋白分子。醌能反復接收2 個電子和2 個質子，變成 “氫醌”（hydroquinone，QH2）。氫醌又可將氫原子中的電子傳遞下去，起到在蛋白復合物之間傳遞電子的作用。醌變為氫醌的反應不是“一步到位”的，而是先接收一個電子，變成“半醌”（semiquinone），再接收一個電子，才變成氫醌。而半醌本身就是自由基，性質不十分穩定，雖然有蛋白環境的保護，但氧分子還是能“鉆空子”，將半醌上的那個電子“搶奪”后形成超氧負離子（O2·-），這是線粒體中活性氧形成的最初過程。超氧負離子很快又被線粒體中的“超氧化物歧化酶”（superoxide dismutase，SOD）催化，變為過氧化氫（H2O2）和氧（O2）。體育鍛煉時，由于對ATP（即能量）的需求增高，電子傳遞鏈的工作加快，生成的超氧負離子和它轉化成的過氧化氫也增多。

肌肉收縮會消耗大量的ATP，生成ADP（二磷酸腺苷）和AMP（一磷酸腺苷）。隨著運動的進行，細胞中的ATP 會越來越少，而AMP 會越來越多。當細胞中AMP 的濃度高到一定程度時，AMP 分子中的腺嘌呤（adenine）會被脫去氨基變為次黃嘌呤（hypoxanthine）。黃嘌呤氧化酶（xanthine oxidase，XO）將次黃嘌呤氧化為黃嘌呤（xanthine），再將黃嘌呤氧化成為尿酸（uric acid），而這2 步反應的副產物都是過氧化氫（H2O2）。肌肉活動的時間越長，強度越高，通過黃嘌呤氧化酶生成的過氧化氫也越多。

在休息狀態時，肌肉中過氧化氫的濃度大約是10～15 μmol／L。體育鍛煉時肌肉中過氧化氫的濃度會明顯升高，可達到休息狀態時的2 倍，即30 μmol／L 左右。

活性氧是非常活潑的物質，容易與其遇到的分子發生反應。在生物系統中，活性氧能造成DNA 鏈的斷裂，導致包括癌癥在內的疾病；使蛋白質分子中賴氨酸、精氨酸、脯氨酸、組氨酸殘基的側鏈羰基化，即在這些側鏈上形成原來沒有的羰基（C=O），破壞蛋白質的結構和功能；還能使脂肪酸氧化，改變細胞膜的結構和性質。

在這些觀察的基礎上，美國科學家Denham Harman（1916—2014）在1956年提出了衰老的活性氧理論。該理論認為，活性氧是造成人體（及其他動物）衰老的原因：被活性氧破壞的分子日積月累，細胞的功能就會逐漸下降，最后導致生物體的死亡。因此，“抗氧化”也是這個理論的自然主張。現在市面上隨處可見的“抗氧化”宣傳告訴人們：體內的活性氧濃度越低越好，長期大量服用“抗氧化劑”，不僅能增進健康，還能延長壽命。

體內抗氧化系統的存在看來也支持這個理論。例如，體內有多種酶消滅活性氧：超氧化物歧化酶（SOD）可將超氧負離子轉變為氧和過氧化氫；過氧化氫酶（catalase，CAT）可將過氧化氫轉化為氧和水；谷胱甘肽過氧化酶（glutathione peroxidase，Gpx）和過氧化物還原酶（peroxireducxin，Tpx）也可消滅過氧化氫。除了這些抗氧化酶，生物體內還有非蛋白的對抗活性氧的物質，例如，維生素C、維生素E 和β-胡蘿卜素等。對抗活性氧系統的存在本身就說明活性氧對身體有破壞作用。由于現在還無法通過服藥提高人體內抗氧化酶的濃度，服用非蛋白的抗氧化物質，例如維生素C、維生素E和β-胡蘿卜素，似乎就是符合邏輯的選擇。

體育鍛煉會增加體內活性氧的生成，從理論上說，這好像是自己和自己過不去：人們想方設法地減少和消滅的東西，為什么還要通過體育鍛煉增加？ 另一方面，體育鍛煉的好處又是顯而易見的，或許體育鍛煉還有其他機制促進身體健康？為了獲得體育鍛煉的好處而又不受體育鍛煉增加的活性氧之害，許多人服用抗氧化劑。許多運動員更是服用大量的抗氧化劑，希望以此提高運動成績和加快運動后身體的恢復過程。

但是大量科學研究的結果表明，服用抗氧化劑既不能提高體育活動的成績，也不能加速運動后身體的恢復，反而會降低或抵消體育鍛煉的效果。這些和理論預期相矛盾的事實，說明衰老的活性氧理論是不完善的，即只看到和強調活性氧的破壞作用，不了解或忽視活性氧正面的生理作用。

3.2 肌肉的正常工作需要一定濃度的活性氧 在多數人的想象中，活性氧既然對身體有害，對肌肉工作的效率也一定只有負面的作用。但是動物實驗得到的結果卻與此預期相反。在這個實驗中，取出大鼠的橫膈肌，浸泡在溶液中，兩端固定于鉑金電極上，這樣電脈沖就可刺激肌肉收縮，收縮產生的拉力則通過電極所受的力而被記錄。

如果在溶液中加入過氧化氫酶（CAT）或抗氧化劑以降低肌肉中過氧化氫的濃度，肌肉收縮產生的力量會下降，從電刺激到產生最大拉力的時間也會延長，即肌肉收縮的速度和力度都會下降。相反，如果在溶液中加入過氧化氫 （0.1～10 μmol／L），肌肉收縮的力度先是隨著過氧化氫濃度的增高而加大，到一定濃度后則下降。如果在高過氧化氫濃度的溶液中再加入抗氧化劑，肌肉收縮的力度又會增加。如果在肌肉收縮前溶液中有抗氧化劑，就需要添加更多的過氧化氫才能使肌肉收縮時產生更大的力量。

這個實驗結果表明，肌肉功能的正常發揮需要一定濃度的活性氧。高于或低于這個濃度都會使肌肉收縮的功能下降。在休息狀態時，肌肉中活性氧的濃度是不足以滿足肌肉收縮的需要的。運動員在比賽前先要“熱身”，其中一個效果也許就是將肌肉內活性氧的濃度增加至肌肉收縮所需要的最佳濃度。

要了解活性氧的正面作用，需要先了解實現體育鍛煉正面效果的蛋白質。

3.3 實現體育鍛煉正面效果的蛋白質 體育鍛煉導致的生理變化是多重的，也通過不同的蛋白質作出對身體有利的反應。

1）增加肌肉的能量供應。肌肉的收縮會消耗大量的ATP，同時使得細胞中AMP（ATP 的水解產物之一）的濃度增加。為了適應這種變化，肌肉細胞會增加線粒體的數量，即給細胞配備更多的“動力工廠”，以生產更多的ATP。

AMP／ATP 濃度比例的升高可被細胞感受到，即通過AMP 結合于“被AMP 活化的激酶”（AMPactivated kinase，AMPK）上，活化AMPK 的激酶活性，在其他蛋白分子上加上磷酸根，改變這些蛋白分子的性質，將信號傳遞下去。其中一個這樣的蛋白被稱為PGC-1α。PGC-1α 是一個轉錄因子（結合在基因的控制區段，影響基因表達的蛋白質），其名稱是“過氧化物體增生因子活化的受體輔活化因子-1alpha”（peroxisome proliferator-activated receptor co-activator-1alpha）的縮寫。PGC-1α 是線粒體增生的主控基因，可增加所需蛋白的合成，包括電子傳遞鏈上的蛋白、三羧酸循環的蛋白和與線粒體的分裂和融合有關的蛋白，以增加線粒體的數量。PGC-1α 也能動員脂肪組織中脂肪酸，增加它們的氧化，給運動提供更多的能量。

除了被肌肉細胞中AMP/ATP 比值活化，AMPK 還可被活性氧活化。例如，用0.3 mmol／L濃度的過氧化氫處理肌肉細胞，AMPK 的活性也會增加，因此體育鍛煉造成的細胞內活性氧的增加也可活化AMPK。

除了蛋白PGC-1α，轉錄因子NFκB（nuclear factor kappa B） 也能增加抗氧化酶例如SOD 和CAT 的濃度。

線粒體數量的增加和更高的調動脂肪酸的能力使得人的能量供應充足，而抗氧化能力的增加除了在體育鍛煉時保護組織少受活性氧的傷害外，還可在身體受到其他沖擊（例如電離輻射、炎癥、有毒金屬及能在體內產生活性氧的物質等）時起到防護作用。

2）增強肌肉細胞抗氧化的能力。肌肉收縮除了會消耗ATP 外，還會產生大量的活性氧，而過高的活性氧濃度會對細胞造成損害。為了適應這種狀況，體育鍛煉會使肌肉內抗氧化酶的濃度增加。這主要是通過“有絲分裂因子活化的蛋白激酶”（mitogen-activated protein kinase，MAPK，注意不要和前面提到的AMPK 相混淆）的活化實現的。MAPK是細胞中信號通路中的重要激酶，可通過使其他蛋白磷酸化而調節許多基因的表達，包括各種抗氧化酶（SOD、CAT、Gpx 等）的表達，增強細胞的抗氧化能力。除了MAPK，前文提及的被AMPK 活化的PGC-1α 也能增加這些抗氧化酶的水平。這不僅能減輕活性氧生成的增加對細胞的傷害作用，還能將細胞內活性氧的濃度控制在肌肉收縮所需的范圍內。

MAPK 能提高細胞對胰島素的敏感性，加速血液中的葡萄糖通過細胞膜上的葡萄糖轉運蛋白（Glut4）進入細胞，和脂肪酸一起，為肌肉提供更多的“燃料”，以滿足肌肉的能量的需求。因此常運動的人不易患糖尿病，有糖尿病的人也有可能得到改善。

MAPK 還能增加肌肉蛋白的合成，使肌肉發達，身體更為強壯。

3）對低氧環境的適應。體育鍛煉時肌肉會大量消耗氧氣，可達到休息時耗氧量的百倍以上。為了增加氧氣供應，運動時呼吸會加快，甚至大口喘氣。但是血液的供氧能力畢竟有限，不能完全滿足運動時極大增加的對氧氣的需求，使得肌肉中的氧濃度不斷降低。在休息狀態下，肌肉中的氧分壓（Po2）大約在4.53 kPa 左右，而劇烈運動可將肌肉中的氧分壓降至0.27～0.67 kPa，造成肌肉局部缺氧（hypoxia）。在缺氧狀態下，“低氧誘導的因子1”（hypoxia-induced factor-1，HIF-1）被活化。HIF-1能驅動許多抗低氧基因的表達，其中最重要的是“促紅血球生成素”（erythropoietin，Epo）。Epo 能結合在紅血球的前體細胞上，促進其增殖和分化為紅血球，增加血液供氧的能力。經常進行體育鍛煉的人，血液供應氧氣的能力也比較高。

HIF-1 還能促進血管增生，使得肌肉的血液供應更加充足，肌肉的供氧量也會增加。

4）對局部升溫的適應。體育鍛煉在消耗大量能量的同時，也會釋放大量的熱，使得肌肉局部升溫，蛋白質也容易變性。為了防止這種情況，細胞會增加“熱休克蛋白”（heat shock protein，Hsp）的合成。熱休克蛋白又被稱為蛋白質分子的“伴侶”（chaperone），它們能結合在蛋白分子上，防止蛋白變性。熱休克蛋白濃度的增加是通過激活“熱休克因子1”（heat shock factor 1，Hsf 1）實現的。Hsf 1平時與熱休克蛋白（例如Hsp 70 和Hsp 90等）結合，位于細胞質中。這時無論是Hsf 1 還是Hsp 都沒有活性。在細胞遇到熱沖擊時，Hsf 1 會和Hsp 分離而彼此釋放。Hsp 蛋白恢復活性，執行其防止蛋白變性的功能；而Hsf 1 則形成三聚體，進入細胞核，結合于DNA 上，調控基因表達，包括熱休克蛋白基因的表達。

熱休克蛋白的增加不僅可在運動時保護蛋白質分子不變性，也可在身體遇到其他逆境時（例如發燒、身體受感染、炎癥、毒物如毒性金屬、砷及乙醇等）保持蛋白質的穩定性。

5）增強細胞的修復能力。活性氧的化學性質非常活潑，一遇到其他分子就容易發生反應，所以有可能在遇到能消滅它們的抗氧化酶之前就完成破壞性反應。活性氧的分子很小，可到處“藏匿”，而抗氧化酶是蛋白質，相比之下是“巨大”的分子，不可能到達細胞內所有的“犄角旮旯”（就像大皮球進不了墻角），在抗氧化酶無法到達之處，活性氧就能破壞組成細胞的分子。非蛋白的抗氧化劑（例如維生素C 和維生素E），雖然比抗氧化酶更容易接近活性氧并且消滅它們，但是由于這些反應不是由酶催化的，反應速度要慢1 000 倍以上，在它們發揮作用前，有些活性氧已經完成了破壞活動。如果沒有修復機制，細胞中被損傷的分子還是會逐漸積累。

但是細胞并不會被動地讓這種情形發生，而是有各種修復機制。這與汽車受了剮蹭不會自己修復的情形不同。自噬（autophage）是細胞修復和更新自己的一種重要機制。自噬作用發生時，細胞內會形成由2 層膜組成的半球形結構，像缺氣的皮球被從一側捏向另一側形成的半球。這個半球的開口就像一張“嘴”，可將細胞的各種內容物，包括細胞質中的各種分子和像線粒體這樣的細胞器，都“吞”進去。隨后口縮小，膜融合，就會將吞進的物質完全包裹起來。這樣形成的小球和溶酶體（lysosome）融合，內容物就進入溶酶體了。溶酶體是細胞的“胃”，內部偏酸，含有各種水解酶，可消化吞進物中的蛋白質、核酸和脂肪，消化的產物（例如氨基酸、核苷酸和脂肪酸），又可重新加以利用，重新合成蛋白質、核酸和脂肪，類似于用拆舊毛衣的線再打新毛衣。通過這種方式，細胞能不斷清除受損的分子和細胞器，讓自己不斷更新。在饑餓狀態下，細胞還可用這種方式消化不再需要或不必需的成分，將資源改用于細胞生存最必要的地方。

自噬作用可由PDC-1α 蛋白的活化而增加。體育鍛煉增強細胞的自噬活動，等于加快細胞去除受損的分子而更新自己的過程，人的健康狀況也能得到改善。

（待續）