表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑和化療治療晚期非小細胞肺癌的臨床療效比較

王 鳴，王 晶，陳 昕，劉春梅，王 松，周 靜，劉 龍，白秀會，孫梯業※

(河北燕達醫院 a.腫瘤科，b.病案統計室，河北 三河 065201)

肺癌為起源于支氣管黏膜或腺體最常見的肺部原發性惡性腫瘤，是世界上發病率和死亡率最高的惡性腫瘤之一[1]。而非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)占肺癌的80%以上，主要包括腺癌、鱗癌、腺鱗癌和大細胞癌。由于早期癥狀不明顯以及早期診斷困難等，患者被確診時大多數處于局部晚期階段或已出現遠處轉移，已失去手術根治的最佳時機[1]。早中期NSCLC患者以手術切除治療為主，除ⅠA期和部分ⅠB期外均推薦輔以術后輔助化療，而無手術機會的晚期(ⅢB或Ⅳ期)NSCLC，臨床上主要采取化療和放療的方式，通過靜脈化療藥物治療能夠促進腫瘤細胞的凋亡，減輕腫瘤的高負荷，從而緩解患者的臨床癥狀。采用常規靜脈化療方案進行治療后，晚期肺癌患者發生進展的風險仍較高，患者的預后仍較差，而且長時間化療會導致患者嚴重的不良反應和身體條件的加速惡化，使很多患者因身體條件無法承受主觀上的痛苦而放棄治療。20世紀90年代隨著肺癌分子生物學研究的不斷深入，以分子靶向治療為核心內容的個體化治療已成為肺癌臨床治療的研究熱點。有研究認為，表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)基因是與肺癌發生、發展密切相關的一個重要驅動基因，而針對表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-tyrosine kinase inhibitors,EGFR-TKI)為代表的埃克替尼、吉非替尼治療NSCLC療效顯著，可提高患者生命質量[2]。為此，本研究比較鹽酸?？颂婺崞团嗝狼摵享樸K治療晚期NSCLC患者的效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2012年5月至2013年5月河北燕達醫院腫瘤科收治的177例晚期NSCLC患者為研究對象，國際抗癌聯盟發布第8版[3]的惡性腫瘤分期為Ⅲ～Ⅳ期。按照治療方法不同分為兩組：靶向組88例，其中男45例，女43例，年齡30～83歲，平均(59±25)歲；病理分型：鱗癌21例，腺癌45例，腺鱗癌22例；TNM分期：Ⅲa期35例，Ⅲb期28期，Ⅳ期25例。化療組89例，其中男48例，女41例，年齡30～81歲，平均(56±26)歲；病理分型：鱗癌20例，腺癌50例，腺鱗癌19例；TNM分期：Ⅲa期36例，Ⅲb期28期，Ⅳ期25例。兩組患者性別、年齡等一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本項研究獲得河北燕達醫院醫學倫理委員會批準,患者及其家屬均簽署了知情同意書。

1.2納入與排除標準 納入標準：①符合2014版《NCCN非小細胞肺癌臨床實踐指南》更新解讀[4]中關于NSCLC的診斷標準，初治且經組織學或細胞學確診，并證實為Ⅲ～Ⅳ期NSCLC患者；②年齡≥30歲，均有可測量的病灶，既往未行相關治療；③預計生存時間≥3個月；③卡氏功能狀態評分(Karnofsky performance status,KPS)≥70分[5]；④無嚴重心、肝、腎、腦等重要器官障礙者；⑤對本研究所用藥物成分無禁忌；⑥EGFR為突變型；⑦依從性良好，隨訪資料全面完整。排除標準：①Ⅰ期、Ⅱ期NSCLC患者；②合并嚴重其他肺部疾病患者；③妊娠期婦女；④對所用抗癌藥物過敏；⑤精神性疾病無法配合治療；⑥自身免疫系統、血液系統疾病者；⑦存在放化療禁忌證。

1.3治療方法 靶向組患者行鹽酸?？颂婺崞?浙江貝達藥業股份有限公司生產，批號：A190404)125 mg，口服，每日3次，持續服藥至患者無法耐受的毒副反應或病情進展時立即停藥，改用吉非替尼片(AstraZeneca UK Limited，分包裝企業：阿斯利康制藥有限公司，批號：190203)250 mg，口服，每日1次?；熃M患者行培美曲塞聯合順鉑方案：培美曲塞(山東齊魯制藥有限公司生產，批號：0611804032)推薦劑量為500 mg/m2，僅可靜脈滴注，臨用前用 0.9%氯化鈉注射液20 mL溶解后，再用0.9%氯化鈉注射液稀釋后靜脈滴注超過10 min，21 d為1個周期，在每周期的第1天給藥。順鉑(山東齊魯制藥有限公司生產，批號：FA4A9019B)推薦劑量為75 mg/m2，培美曲塞靜脈滴注結束后30 min開始滴注，滴注時間超過2 h。接受順鉑治療前后要有適宜的水化方案，21 d為1個周期，共治療3個周期。

1.4觀察指標與評價標準 所有患者均接受門診或電話隨訪，起止時間為2013年7月30日至2018年7月30日，共5年。根據WHO實體瘤的療效評價標準將腫瘤控制效果進行劃分[6]，其中完全緩解：治療后原有病灶完全消失并維持時間超過4周；部分緩解：治療后病灶體積縮小>50%并維持時間超過4周，且未發現新的腫瘤病灶；病情穩定：治療后病灶縮小25%～50%，且未出現新的腫瘤病灶；病情進展：治療后病灶增大>25%或出現新病灶。疾病控制率=(完全緩解例數+部分緩解例數+病情穩定例數)/單組總例數×100%，總緩解率=(完全緩解例數+部分緩解例數)/總例數×100%。無進展生存期：開始治療至首次記錄腫瘤進展的時間或死亡時間；總生存期：開始治療至任何原因導致患者死亡的時間。

首次治療前1周內完成影像學檢查，治療期間每周復查血常規、血生化，治療結束3個月后評價療效和毒副反應情況，以后每3、6個月復查影像學檢查和血液檢驗，1年后每年復查1次，必要時6個月復查1次，出現新的癥狀及原有癥狀加重時隨時復查，治療前后影像學檢查方法一致。

治療療程結束后，對所有患者進行隨訪，隨訪結束時，患者病情仍然沒有進展，則采用最后一次聯系患者的時間進行計算。對比研究兩組患者5年生存率、總生存期、無進展生存期、疾病控制率和總緩解率?；颊呙總€周期治療后均評價不良反應，依據美國國立癌癥研究所通用毒性判定標準(NCI-CTC)3.0版評價并分為0～4級[7]。

2 結 果

2.1隨訪結果分析 2018年7月30日隨訪結束時，177例患者中有36例失訪，其中靶向組17例、化療組19例，失訪率占20.34%。在141例患者中，有48例死亡(其中靶向組患者死亡10例、化療組患者死亡38例，均死于腫瘤進展)，85例患者帶瘤生存，8例無瘤生存。

2.2臨床治療效果比較 靶向組患者疾病控制率、總緩解率均顯著高于化療組[46.48%(33/71)比0.71%(1/141),14.89%(21/141)比12.86%(9/70)] (χ2=6.594,P=0.010；χ2=8.780,P=0.004)。靶向組患者5年后臨床療效優于化療組(U=640.500,P=0.003)。見表1。

表1 兩組晚期NSCLC患者5年后臨床治療效果比較 (例)

NSCLC：非小細胞肺癌；靶向組：行鹽酸?？颂婺崞委煟换熃M：行培美曲塞聯合順鉑治療

2.3兩組患者無進展生存期比較 靶向組無進展生存期為24.7個月(95%CI21.3～28.5個月)，明顯高于化療組15.4個月(95%CI12.4～19.5個月)，差異有統計學意義(χ2=6.758,P=0.009)，見圖1。

2.4兩組患者總生存期比較 靶向組患者總生存期為39.7個月，化療組總生存期為16.8個月，靶向組總生存期顯著高于化療組(χ2=13.030,P=0.002)，見圖2。兩組患者在2018年7月30日隨訪結束時，靶向組患者5年生存率顯著高于化療組[85.92%(61/71)比45.71%(32/70)] (χ2=6.536,P=0.011)。靶向組患者死亡率明顯低于化療組[14.08%(10/71)比54.29%(38/70)](χ2=8.085,P=0.006)。

NSCLC：非小細胞肺癌

NSCLC：非小細胞肺癌

2.5安全性評價 治療期間，所有患者均未出現因無法耐受藥物不良反應而停止治療的情況。兩組患者的不良反應經對癥治療和休息后均有明顯好轉，患者均能耐受繼續治療。兩組患者發生的主要不良反應均以Ⅰ～Ⅱ級和程度不等的Ⅲ級不良反應為主，未發生Ⅳ度不良反應。靶向組患者的轉氨酶異常、消化道不適、乏力、疼痛、白細胞減少、貧血、血小板減少、發熱、皮疹、皮膚瘙癢、肢端麻木、口腔炎癥的發生率低于化療組(P<0.01)，見表2。

表2 兩組晚期NSCLC患者治療后不良反應的比較 [例(%)]

NSCLC：非小細胞肺癌；靶向組：行鹽酸埃克替尼片治療；化療組：行培美曲塞聯合順鉑治療

3 討 論

根據美國國立綜合癌癥網絡2015年肺癌指南，大多數不可手術切除的晚期NSCLC或心肺功能差而不能耐受手術切除Ⅲ～Ⅳ期NSCLC患者，要接受放化療、靶向制劑和保守治療等方法[8]。放化療的治療手段在有效殺傷腫瘤細胞的同時，對自身傷害很大，不良反應多，生存期短等，而靶向制劑能特異性選擇致癌位點，抑制癌癥生長、發展，一定程度上保護正常組織，減少機體不良反應，提高用藥安全性，是近年來有效治療肺癌的一種方法[9]。EGFR分布于上皮細胞，是一種膜受體，由細胞外的配體結合區、疏水跨膜結構域和細胞內的激酶區組成[10]。EGFR過表達會抑制細胞凋亡、促進細胞增殖、導致腫瘤的形成。通過對NSCLC臨床病理檢測發現EGFR基因突變呈過表達，通過抑制EGFR基因的敏感性可有效治療NSCLC，延長患者的生存期，減少放化療的不良反應，可見EGFR表達在NSCLC發生、發展和轉移過程中發揮重要作用[11]。目前國內外有關肺癌治療的方案較多，但EGFR-TKI在肺癌患者臨床治療中的應用最為廣泛，對患者產生的影響也越來越大[12]。鹽酸?？颂婺崞俏覈灾餮邪l的一種特異性選擇EGFR-TKI，作用機制類似于吉非替尼和厄洛替尼，通過可逆性、高效性能有效抑制表皮生長因子酪氨酸激酶，進而抑制肺癌細胞侵襲和增殖，促進肺癌細胞快速凋亡，延緩肺癌進展速度，延長患者生存期，改善生活質量，且價格低廉，易被患者接受[13]。

培美曲塞是新一代的多靶點的抗葉酸代謝藥物，培美曲塞有抗肺癌的作用，被臨床廣泛認為是晚期NSCLC維持藥物之一。培美曲塞在治療中與其他藥物相比，在提高療效的同時各種不良反應發生率明顯降低，其原因可能是培美曲塞在黏膜炎癥及骨髓抑制方面的不良反應更輕[14]。雖然國際上對晚期NSCLC的研究一直在進行，但現階段晚期NSCLC臨床治療效果并不理想。在眾多的化療方案中，培美曲塞聯合鉑類被認為是治療晚期NSCLC的標準一線治療方案[15]。培美曲塞通過還原型葉酸載體進入腫瘤細胞內，導致核苷酸合成和葉酸代謝異常，從而可抑制惡性細胞生長[16]。而順鉑是臨床上廣泛應用的新藥，因此，培美曲塞聯合順鉑方案是治療NSCLC有效的方案[15]。

但目前臨床關于靶向藥物和化療對NSCLC患者影響的大樣本研究較少，因此，本研究采用EGFR-TKI和培美曲塞聯合順鉑化療方案治療NSCLC患者的療效進行評價，結果顯示靶向組患者疾病控制率顯著高于化療組(P<0.01)，總緩解率高于化療組(P<0.05)，靶向組患者5年生存率顯著高于化療組，復發率顯著低于化療組(P<0.01)。Coscio等[17]研究認為5年生存率為15%～20%、無進展生存期為6～11個月。本研究靶向組患者的總生存期和無進展生存期顯著長于化療組(P<0.01)。徐忠能[18]研究表明無進展生存期為(12.8±1.21)個月、總生存期為(22.6±5.3)個月，吳炳群等[19]研究結果表明無進展生存期為7個月，Wood[8]研究結果提示總生存期為10～15個月，無進展生存期為7～10個月。本研究結果均明顯高于上述研究結論，可能與本研究納入的樣本量小有關，說明?？颂婺嶂委熗砥贜SCLC的臨床療效確切，可顯著延長患者5年生存率、總生存期和無進展生存期，提高疾病控制率和總緩解率，是一種安全的治療手段。

同時本研究結果還顯示，靶向組患者治療后生命質量明顯改善，預后效果更佳，總體健康狀況明顯優于化療組。表明鹽酸?？颂婺崞?吉非替尼主要通過抑制肺癌細胞遷移、防止新血管形成、誘導肺癌細胞凋亡等達到殺滅腫瘤的目的，而對于正常細胞和組織感染性較小，有效地改善患者生活質量[20]。而化療組患者的生命質量相對有所下降，考慮可能與化療藥物的不良反應有關[21]。

本研究安全性評價結果顯示，兩種治療方案發生的不良反應均以Ⅰ～Ⅱ級和程度不等的Ⅲ級不良反應為主，未發生Ⅳ級不良反應，一般于用藥后1個月內出現，停藥或對癥治療后均好轉，通常是可逆性的。靶向組患者的各項不良反應發生率低于化療組(P<0.01)，說明靶向藥物毒副反應較低，藥物不良反應發生率較低，這可能與鹽酸埃克替尼/吉非替尼能有效抑制表皮生長因子酪氨酸激酶因素有關，在晚期NSCLC治療中具有較高的安全性，優于化療。雖然兩種治療方案在本研究中展現了比較理想的臨床療效，但本研究入組病例數較少，仍需繼續擴大臨床研究的樣本量，進一步細化研究方案，做出更多更高層次的分析，以獲得更加可靠的結論。

綜上所述，鹽酸?？颂婺崞哂凶饔眯詮?、安全性和療效高等特點，能有效延長晚期NSCLC患者5年生存率、總生存期和無進展生存期，臨床療效確切，安全性較高，且不會增加不良反應發生率。