依達拉奉聯(lián)合疏血通注射液治療老年急性腦梗死的臨床療效

辛 佳，趙喜慶，張 利，孫明陽，石文建

(唐山市人民醫(yī)院神經(jīng)外科，河北 唐山 063000)

急性腦梗死是常見的神經(jīng)內(nèi)科疾病之一，中老年人群多發(fā)，具有發(fā)病急促、治療難度大、預后差等特點。腦部神經(jīng)系統(tǒng)的代謝活動完全依賴血液循環(huán)的連續(xù)供應，當腦部營養(yǎng)供應的血管管腔阻塞、變窄無法滿足腦部需求時，可導致腦組織的缺血缺氧損傷，損害神經(jīng)功能。我國每年新增急性腦梗死病例150萬～200萬，隨著人們生活方式的改變以及社會老齡化進程的加快，老年急性腦梗死的發(fā)病率呈逐年增高趨勢，經(jīng)臨床救治后多數(shù)患者仍存在認知功能障礙、肢體障礙、吞咽障礙、腦疝等后遺癥，是腦血管疾病致殘率、病死率較高的首要原因[1]。

藥物治療是急性腦梗死治療的主要手段，恢復腦血流及改善腦細胞能量代謝是臨床急性腦梗死治療的關鍵，常用藥物包括鏈激酶、尿激酶、肝素、雙香豆素等。疏血通注射液屬于中藥制劑，具有活血化瘀、通經(jīng)活絡的功效，是治療瘀血阻絡所致缺血性腦梗死患者急性期治療的常用靜脈溶栓藥物。腦梗死的發(fā)病過程常伴隨免疫炎癥反應，腦保護劑可清除自由基，抑制腦細胞、血管內(nèi)皮細胞、神經(jīng)細胞的氧化損傷等，因此，為了有效控制腦梗死患者的病情，臨床常采用溶栓藥物聯(lián)合腦保護劑的治療方案。徐姣[2]研究發(fā)現(xiàn)，依達拉奉聯(lián)合疏血通注射液治療急性腦梗死可明顯改善患者神經(jīng)功能，具有較好的臨床療效。近年來，基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP)-9、血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)與腦梗死的關系受到廣泛關注。研究發(fā)現(xiàn)，MMP-9作為細胞外基質(zhì)蛋白水解酶，能夠下調(diào)VEGF表達，導致缺血后腦組織新生血管形成障礙，加重組織損傷[3]。本研究主要探討依達拉奉聯(lián)合疏血通注射液治療老年腦梗死的臨床療效及其對患者神經(jīng)功能、MMP-9、VEGF的影響，旨在為臨床疾病治療提供理論參考，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2016年3月至2018年10月唐山市人民醫(yī)院神經(jīng)外科收治91例老年急性腦梗死患者的臨床資料。納入標準：①經(jīng)頭顱CT檢查符合美國神經(jīng)重癥監(jiān)護學會《大面積腦梗死治療指南(2015)》解讀中關于急性腦梗死的診斷標準[4]；②發(fā)病<6 h；③年齡>60歲；④臨床資料完整，方便追蹤隨訪；⑤患者或家屬簽署知情同意書。排除標準：①顱內(nèi)出血，腦組織出現(xiàn)不可逆性改變者；②發(fā)病1年內(nèi)發(fā)生顱內(nèi)出血者或發(fā)病3周有胃腸或泌尿系統(tǒng)出血者；③合并嚴重肝腎功能不全或心臟系統(tǒng)疾病者；④藥物過敏者；⑤采用其他藥物治療者；⑥治療依從性差及中途退出研究者。上述患者根據(jù)治療方案不同分為對照組和觀察組。對照組45例，男28例、女17例，年齡53～69歲，平均(61.8±2.5)歲。觀察組46例，男29例、女17例，年齡52～70歲，平均(61.5±2.2)歲。兩組患者性別、年齡比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。本研究方案經(jīng)唐山市人民醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2方法 兩組患者確診后均給予降顱內(nèi)壓、維持水電解質(zhì)平衡、營養(yǎng)支持、控制血壓、吸氧治療等常規(guī)治療。在常規(guī)治療基礎上，對照組采用依達拉奉(南京先聲東元制藥有限公司生產(chǎn)，批號：20101109)治療，將依達拉奉30 mg與0.9%氯化鈉注射液100 mL混勻后，在30 min內(nèi)靜脈滴注完畢，每日2次，14 d為1個療程，連續(xù)用藥2個療程。觀察組采用依達拉奉聯(lián)合疏血通注射液(牡丹江友搏藥業(yè)有限責任公司生產(chǎn)，批號：20151214)治療，依達拉奉使用方法同對照組，疏血通注射液6 g與0.9%氯化鈉注射液250 mL混勻后靜脈滴注，兩種藥物均每日2次，14 d為1個療程，連續(xù)用藥2個療程。

1.3觀察指標 ①評估兩組患者治療前后(入院時、治療結束時)神經(jīng)功能。采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke scale，NIHSS)[5]、中國腦卒中臨床神經(jīng)功能缺損程度評分量表(Chinese stroke clinical neurological deficit scale，CSS)[6]評價患者神經(jīng)功能。NIHSS包括意識水平、凝視、視野、面癱、上肢運動、下肢運動、共濟失調(diào)、感覺、語言、構音障礙、忽視癥11項，采用癥狀嚴重程度等級評分法，總分42分，評分越高，神經(jīng)功能缺損越嚴重。CSS量表包括意識、水平凝視功能、面肌、語言、上肢肌力、手肌力、下肢肌力、步行能力8項，總分45分，評分越高，神經(jīng)功能缺損越嚴重。②評估兩組患者的治療效果。參照中華醫(yī)學會(1995年)第4次全國腦血管病學術會議專家共識及相關文獻[7]，根據(jù)NIHSS評估的患者神經(jīng)功能缺損程度和傷殘程度評價治療效果，NIHSS評分減分率>90%，病殘程度0級，視為治愈；NIHSS評分減分率46%～90%，病殘程度1～3級，視為顯效；NIHSS評分減分率18%～45%，病殘程度>3級，視為有效；以上標準均未達到，視為無效。總有效率=1-無效率。③觀察兩組患者治療前后血清MMP-9及VEGF水平。采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫分析法檢測患者治療前后空腹血清MMP-9及VEGF水平。采集外周靜脈血4 mL，以離心半徑10 cm,3 000 r/min離心10 min理取上層血清，使用全自動化學發(fā)光分析儀(中國農(nóng)學科技有限公司，BPCL型)檢測MMP-9及VEGF水平。④評估兩組患者預后情況。采用改良Rankin量表評估患者預后，0～2分預后良好，3～6分預后不良[8]。

2 結 果

2.1兩組患者治療效果比較 觀察組治療總有效率明顯高于對照組[95.7%(44/46)比77.8%(35/45)](χ2=6.348，P=0.012)，觀察組療效優(yōu)于對照組(Z=5.152，P=0.024)，見表1。

2.2兩組患者神經(jīng)功能缺損評分比較 治療前，兩組NIHSS評分、CSS評分比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，兩組NIHSS評分、CSS評分均較治療前下降，且觀察組NIHSS評分、CSS評分明顯低于對照組(P<0.05)，兩組間、時點間、組間和時點間交互作用比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表1 兩組老年急性腦梗死患者治療效果比較 (例)

對照組：采用依達拉奉治療；觀察組：采用依達拉奉聯(lián)合疏血通注射液治療

表2 兩組老年急性腦梗死患者治療前后神經(jīng)功能缺損評分比較 (分，

對照組：采用依達拉奉治療；觀察組：采用依達拉奉聯(lián)合疏血通注射液治療；NIHSS：美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表；CSS：中國神經(jīng)功能缺損評定量表

2.3兩組患者血清MMP-9及VEGF水平比較 治療前，兩組血清MMP-9及VEGF水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，兩組治療后MMP-9水平均較治療前降低，觀察組低于對照組；治療后，VEGF水平高于治療前，觀察組高于對照組(P<0.05)，兩組間、時點間、組間和時點間交互作用比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

組別例數(shù)MMP-9(μg/L)治療前治療后VEGF(ng/L)治療前治療后對照組45257.9±68.3215.5±57.8192.8±35.3223.8±43.3觀察組46258.2±68.8181.2±55.3192.6±35.0260.5±52.6 組間F=10.341 P=0.000F=8.657 P=0.008 時點間F=7.685 P=0.017F=7.104 P=0.012 組間·時點間F=7.027 P=0.019F=7.598 P=0.010

對照組：采用依達拉奉治療；觀察組：采用依達拉奉聯(lián)合疏血通注射液治療；MMP：基質(zhì)金屬蛋白酶；VEGF：血管內(nèi)皮生長因子

2.4兩組患者預后比較 觀察組預后良好率明顯高于對照組[91.3%(42/46)比71.1%(32/45)]，(χ2=6.106，P=0.013)。

3 討 論

急性腦梗死病灶區(qū)域的新生血管能夠有效改善周圍腦組織灌注，延緩因血液循環(huán)障礙導致的腦損傷進程，對縮小梗死面積、重塑神經(jīng)結構具有重要意義。因此，盡快恢復腦梗死區(qū)域的血液供應可促進血管新生，是急性腦梗死治療的關鍵[9]。中醫(yī)學認為，急性腦梗死屬于“缺血性中風”的范疇，主要源于瘀血陰絡、陰血虧虛，血瘀是卒中的主要致病因素，其治療的關鍵在于活血化瘀，應給予活血通絡方藥治療[10]。血管新生與活血化瘀直接相關，清代唐榮川在《血證論》中指出，化瘀與生新同時存在，兩者不可分割、不可偏廢，稱為“祛瘀生新”[11]。本研究分別給予兩組老年急性腦梗死患者依達拉奉以及依達拉奉聯(lián)合疏血通注射液治療，以促進患者腦梗死區(qū)域毛細血管新生和側支循環(huán)重建、改善神經(jīng)功能，研究結果顯示，觀察組治療總有效率高于對照組，且NIHSS評分、CSS評分均明顯低于對照組(P<0.05)，預后良好率較高。依達拉奉和疏血通注射液均具有修復受損神經(jīng)細胞、改善神經(jīng)功能的作用，兩種藥物聯(lián)合使用治療腦梗死的療效較單獨用藥擴大化，可明顯改善急性腦死患者的預后。

疏血通注射液由動物類中藥水蛭、地龍?zhí)崛《伞Ｆ渲校螌儆谔烊欢嚯念惢衔铮哂辛己玫摹盎钛⒖鼓钡男Ч坏佚埦哂小扒鍩帷⑼ń?jīng)絡、止喘”等功效，多用于高熱狂躁、驚風抽搐等病癥的治療。兩味中藥協(xié)同作用，可有效降低血小板、紅細胞的聚集性和黏滯性，降低血液中纖維蛋白、膽固醇、三酰甘油水平，有助于溶栓及改善血管動脈硬化[12]。此外，疏血通注射液還能促進腦梗死區(qū)域的血管新生，快速恢復該區(qū)域的血液供應，促進受損神經(jīng)細胞的修復及功能重建，對改善患者神經(jīng)功能具有積極作用。

腦組織發(fā)生缺血缺氧后，低氧狀態(tài)可作為信號激活VEGF/VEGF受體系統(tǒng)，影響梗死區(qū)域VEGF表達水平及血管內(nèi)皮細胞生長[13-14]。VEGF是最早用于腦缺血疾病研究的血管生長因子，不僅能夠促進腦血管新生，還具有神經(jīng)營養(yǎng)和神經(jīng)保護作用[15-16]。腦梗死發(fā)病早期，VEGF能夠維持、恢復內(nèi)皮細胞的完整性，延緩梗死區(qū)域內(nèi)皮細胞凋亡、壞死的進程，避免毛細血管丟失，還可通過一氧化氮產(chǎn)生的血管平滑肌舒張細胞，促使側支循環(huán)血流逐步恢復；腦梗死后期，VEGF通過刺激缺氧組織協(xié)助重新構建有效的組織循環(huán)，促使血管內(nèi)皮增生，避免血管內(nèi)膜增厚，可降低缺血再灌注損傷的發(fā)生風險。梁秋溪[17]研究證實，疏血通注射液能夠有效促進VEGF高表達，使梗死區(qū)域及邊緣區(qū)域毛細血管生成增多，最大限度地改善缺血邊緣區(qū)域的血液循環(huán)，加快缺血組織功能恢復速度。本研究結果顯示，治療后觀察組血清VEGF水平較對照組明顯升高，與上述研究結果一致。由此可見，疏血通注射液具有較好的神經(jīng)營養(yǎng)和神經(jīng)保護作用，對改善腦梗死后的局部腦缺氧狀態(tài)具有積極作用。

腦梗死患者的血管通透性增高，血清MMP-9水平升高。鄧世芳等[18]研究發(fā)現(xiàn)，腦梗死的血流動力學改變、損傷、炎癥及氧化應激可激活MMPs系統(tǒng)，導致腦梗死區(qū)域MMP-9過度表達，破壞腦微血管結構和血腦屏障的完整性，與外周循環(huán)系統(tǒng)炎癥因子合成、分泌的MMP-9共同導致血清MMP-9水平升高。另有研究認為，給予急性腦梗死患者MMP-9抑制劑可控制血清MMP-9水平及活性，降低炎癥細胞因子的分泌量，從而控制炎癥反應，對保護腦組織、改善神經(jīng)功能具有良好作用[19]。由此可見，MMP-9在腦梗死免疫炎癥過程中發(fā)揮著重要作用。依達拉奉是臨床常用的自由基清除劑，能夠抑制腦梗死區(qū)域的局部血流量降低、脂質(zhì)過氧化，避免腦細胞、血管內(nèi)皮細胞、神經(jīng)細胞的氧化損傷[20]。張莉峰等[21]研究發(fā)現(xiàn)，依達拉奉能顯著降低經(jīng)重組組織型纖溶酶原激活物靜脈溶栓后急性腦梗死患者的MMP-9表達，并降低溶栓后的出血轉化率，安全性較好。可見，依達拉奉作為腦保護劑可有效抑制MMP-9高表達，并通過影響腦組織的病理生理延緩疾病進程。

綜上所述，依達拉奉聯(lián)合疏血通注射液治療老年急性腦梗死的臨床效果顯著，患者預后良好。