經皮冠狀動脈介入治療術雙抗治療1年后患者單用阿司匹林或氯吡格雷遠期預后對比分析

唐 勇，嚴健華，柏 萍，張 燚，張亞臣

上海交通大學醫學院附屬新華醫院心血管內科，上海 200092

經皮冠狀動脈介入治療(PCI)目前已成為心絞痛、心肌梗死等嚴重冠心病患者改善冠脈血供、減輕臨床癥狀的有效治療手段[1]。PCI術中植入藥物洗脫支架(DES)的患者術后須接受雙聯抗血小板治療(dual antiplatelet therapy,DAPT)至少12個月，以降低支架內再狹窄的風險[2]。2018年歐洲心臟學年會(ESC)指出，延長DAPT時間并不能增加所有患者PCI術后獲益，反而顯著增加出血風險[3]。因此，ESC建議，穩定型冠心病患者PCI術后DAPT 6個月，急性冠脈綜合征患者仍維持至少12個月的DAPT治療。但目前我國以及美國的抗血小板相關指南仍建議，植入DES的PCI術后患者維持12個月以上的DAPT[4]。

PCI術后患者完成12個月的DAPT治療后選擇何種單抗血小板藥物能增加患者遠期獲益，目前尚未定論。因此，本研究通過回顧我院PCI術后1年已停用標準DAPT治療而接受阿司匹林腸溶片(100 mg/d)或氯吡格雷片(75 mg/d)患者的相關資料，分析兩組患者遠期主要不良心血管事件(MACEs)及臨床出血事件等，以期為臨床PCI術后抗血小板藥物的應用提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2017年8月至2017年12月在我院心臟介入中心PCI術后1年的433例冠心病患者的臨床資料。依據患者接受PCI術1年后服藥情況，分為阿司匹林組(315例)和氯吡格雷組(118例)。根據納入排除標準，阿司匹林組排除80例，入選235例，再按照年齡傾向性匹配法篩選出85例進行分析；氯吡格雷組排除33例，入選85例，其中2例患者因資料部分缺失予以刪除，最終入選83例。

納入標準：(1)植入DES并接受標準DAPT治療1 年且無明顯缺血、出血并發癥；(2)年齡小于85歲；(3)能定期至我科冠心病門診完成隨訪。排除標準：(1)中度以上貧血或血小板異常患者；(2)需長期口服抗凝藥物的患者；(3)存在阿司匹林或氯吡格雷抵抗的患者；(4)患有嚴重腦血管疾病、嚴重肝腎功能不全、消化道潰瘍的患者；(5)其他不能完成本研究者。兩組患者性別、年齡、冠心病危險因素(糖尿病、高血脂、吸煙史)、冠脈植入支架數等差異無統計學意義(表1)。

表1 兩組患者一般情況比較

1.2 隨訪方案及觀察指標 阿司匹林組單獨口服阿司匹林腸溶片(100 mg/d)；氯吡格雷組單獨服用氯吡格雷片(75 mg/d)。兩組均平均隨訪約18個月。統計患者初次入院的實驗室檢查結果、造影及支架結果；隨訪兩組患者服用單抗血小板藥物期間發生心血管相關死亡、再發心絞痛、支架內再狹窄等MACEs以及出血事件。冠脈病變定義為冠脈造影顯示至少1根主要冠脈狹窄程度在50%以上[5]。造影結果由2位資深介入醫師分別判斷、各自錄入，判斷不一致時行血管內超聲檢查。

2 結 果

2.1 兩組患者MACEs事件和出血事件比較 結果(表2)表明：兩組患者總體MACEs事件，以及心血管相關死亡、再發心絞痛、支架內再狹窄等觀察終點事件差異無統計學意義。兩組患者隨訪期間均未發生嚴重出血事件。阿司匹林組患者輕中度出血事件比例較氯吡格雷組患者升高(16.5%vs4.8%,P=0.015)，主要與阿司匹林導致胃出血事件增多有關(8.2%vs1.2%,P=0.032)；兩組皮膚牙齦出血與小便出血差異無統計學意義。

表2 兩組患者MACEs事件和出血事件比較 n(%)

Kaplan-Meier生存曲線(圖1)顯示：在18個月的隨訪期內，兩組MACEs事件發生率差異無統計學意義(log rank=0.014,P=0.905)；氯吡格雷組輕中度出血事件比例優于阿司匹林組(log rank=5.986,P=0.014)。

2.2 出血患者與未出血患者一般情況比較 結果(表3)顯示：出血患者中女性比例及年齡顯著高于未出血患者(P<0.05)；兩組血紅蛋白、血小板計數、紅細胞壓積、高血壓病、糖尿病、吸煙史、冠脈病變數、支架植入數、隨訪期間服用的其他冠心病相關藥物等差異無統計學意義。多因素logistic回歸分析結果(表4)顯示：年齡、女性為服用抗血小板藥物期間易發生出血事件的獨立危險因素。

圖1 Kaplan-Meier生存曲線分析兩組患者MACEs和出血事件累計發生率A：MACEs事件；B：出血事件

表3 出血與未出血患者一般情況比較

續表3

ACEI：血管緊張素轉化酶抑制劑；ARB：血管緊張素受體拮抗劑；CCB：鈣離子通道阻滯劑

表4 出血多因素logistic回歸分析

*連續變量按照各自中位數轉為等級變量賦值：年齡≥65歲為1，余為0；紅細胞壓積≥40.5%為1，余為0；血紅蛋白≥137.5 g/L為1，余為0；血小板計數≥210×109/L為1，余為0；計數資料：男性為1，女性為0；合并糖尿病、高血壓病、吸煙史為1，不合并為0；冠脈多支病變患者為1，單支病變為0；植入支架數2支及以上為1，僅植入1支為0

3 討 論

PCI術后服用雙聯抗血小板藥物的持續時間是影響患者遠期預后的重要因素。由于DES較金屬裸支架大大降低了支架內再狹窄的比例，目前已成為PCI術的首選植入物類型。多項大型臨床研究針對DES植入后的雙聯抗血小板藥物持續時間給出了建議。DAPT研究[6]指出，PCI術后應用阿司匹林和氯吡格雷或普拉格雷達30個月的患者較應用12個月的患者發生MACEs(4.3%vs5.9%，P<0.001)及支架內再狹窄(0.4%vs1.4%，P<0.001)的風險降低，但同時也增加了中重度出血的風險(2.5%vs1.6%，P<0.001)。TL-PAS研究[7]指出，DAPT時間達30個月的患者出現MACEs的風險更低，且并不增加嚴重出血風險。ITALIC臨床研究[8]的觀點相反，指出PCI術后僅用DAPT治療6個月后改用單抗血小板藥物的患者中，終點事件的發生并不多于應用DAPT 24個月的患者。因此，最新的ESC針對DAPT持續時間進行了更新，建議穩定型冠心病、出血高危的患者進行最長6個月的DAPT，ST抬高型心梗患者仍進行超過12個月的DAPT[3]。由于SMART-DATE[9]等研究指出PCI術后僅6個月的DAPT會增加患者再次心肌梗死的風險，我國及美國的相關指南仍建議PCI術后患者采用DAPT藥物至少12個月的方案。

目前指南較多關注于PCI術后1年內患者抗血小板藥物的應用時間，并未體現患者選擇何種單抗血小板藥物長期服用獲益更大。本研究通過對在我院行PCI術并進行1年的DAPT治療后，降級為單抗藥物繼續治療的患者隨訪18個月證實，患者對標準劑量的阿司匹林腸溶片(100 mg/d)或氯吡格雷片(75 mg/d)臨床獲益相當，且均未發生嚴重的出血情況；但氯吡格雷組輕中度出血風險小于阿司匹林組，可能與兩種藥物的抗血小板機制不同有關。阿司匹林主要通過抑制環氧合酶-1(COX-1)的活性，阻止過氧化物及血栓素的合成，進而抑制血小板活化[10]。氯吡格雷則通過在肝臟內細胞色素同工酶作用下產生的代謝產物不可逆地結合于血小板膜表面受體，進而發揮抑制血小板聚集的作用[11]。與氯吡格雷相比，阿司匹林屬于弱酸性藥物，且其能抑制COX-1酶的活性，會增加胃酸的分泌，長期服用后增加了消化道出血的風險。本研究中阿司匹林組輕中度出血患者主要為胃出血，提示長期應用阿司匹林腸溶片的患者可加用質子泵抑制劑以降低消化道出血風險。

本研究對兩組患者出血病例進行了分析，發現出血患者中女性所占比例明顯高于男性，年齡更大(>65歲)的患者服藥期間更易發生出血事件。女性患者因其體質量輕、抗血小板藥物反應與男性不同等生理特點決定了其較男性患者更易發生出血事件；高齡患者由于各系統功能下降以及合并疾病更多，導致更高的出血風險。這與目前評價急性冠脈綜合征患者出血風險的CRUSADE評分表[12]一致。CRUSADE評分表中，高齡、女性、低紅細胞壓積、較差的腎功能等為出血的高危因素。臨床上對于中高危出血風險患者應密切隨訪，并積極采取預防措施，如加用質子泵抑制劑或抗血小板藥物減量等[13]。

本研究存在以下不足：首先，作為單中心回顧性研究，入選的病例數較少、隨訪時間較短；其次，未統計兩組患者隨訪期間是否服用過質子泵抑制劑類藥物，這需要在后續研究中進一步完善。后續須加大樣本量、延長隨訪時間，并統計質子泵抑制劑等藥物的應用情況，對本研究結果進行驗證。

綜上所述，本研究結果提示，PCI術后服用雙聯抗血小板藥物治療1年后，患者長期應用標準劑量氯吡格雷片發生心源性猝死、再發心絞痛、支架內再狹窄等MACEs的風險與長期服用阿司匹林腸溶片相當，但出血風險小于阿司匹林。此外，自2019年國家開始試點部分藥物常量采購政策，國產的氯吡格雷片(泰嘉)已大幅度降價，顯著提高了氯吡格雷片的使用依從性。