常規超聲心動圖對蒽環類化療藥物致心臟毒性的診斷價值

李 驥，郭海健

1.如皋市人民醫院超聲科，如皋 226500 2.南通大學附屬醫院心超室，南通 226001

蒽環類化療藥物廣泛應用于血液系統腫瘤和實體瘤化療，具有療效確切、抗腫瘤作用強等優點，但蒽環類藥物引起的毒副反應不容忽視，包括骨髓抑制、心臟毒性等，其中心臟毒性是最為嚴重的毒副反應，呈現進展性和不可逆性[1]，嚴重影響患者生活質量及預后，甚至威脅患者生命。2015年美國國家癌癥研究所指出：化療后相關心血管疾病的發生抵消了癌癥的治療療效，亦是降低存活率的晚期不良事件[2]。因此，心臟毒性的防治在蒽環類藥物使用期間應受到足夠重視。

目前，監測心臟毒性的方法包括心電圖、超聲心動圖、心內膜心肌活檢、生物標志物等。心電圖和超聲心動圖是無創檢查法，可以減少腫瘤患者機體消耗，是心臟毒性監測的敏感方法。因此，本研究探討常規超聲心動圖對蒽環類化療藥物致心臟毒性的診斷價值，為臨床應用提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年2月至2017年6月在我院接受蒽環類藥物化療的乳腺癌術后患者136例，均為女性，年齡28～72歲，平均年齡(45.5±10.5)歲。納入標準：乳腺癌術后患者；既往未行放射治療或其他心臟毒性藥物化療；既往無高血壓及心臟病史；化療前血常規、肝功能、腎功能、心電圖、心肌酶譜均正常；預期生存期>24個月且依從性良好，KPS評分≥80分。排除標準：排除合并嚴重心功能不全、心肌梗死、心律失常者；排除合并高血壓、糖尿病、冠心病等影響心功能疾病者；排除合并嚴重肝腎功能不全者；排除其他惡性腫瘤病史者。剔除標準：化療期間出現嚴重心臟毒性或其他系統并發癥不能完成化療者。

1.2 化療方案 所有患者均接受吡柔比星+環磷酰胺+多西他賽方案化療，3周為1個周期，共6個周期。注射用鹽酸吡柔比星靜脈滴注，50 mg/m2，d1；環磷酰胺注射液靜脈滴注，500 mg/m2，d1；多西他賽注射液靜脈滴注。6個周期后雌激素受體陽性者給予內分泌治療。

1.3 心臟毒性診斷標準 根據美國紐約心臟協會關于抗腫瘤藥物心臟毒性的定義：有充血性心力衰竭或體征，LVEF較基線降低至少5%，且絕對值小于55%；或未有充血性心力衰竭癥狀或體征，LVEF降低至少10%，且絕對值<55%。通過臨床病歷、門診復查或電話隨訪1年，每半年評估1次心臟功能。隨訪期間符合心臟毒性診斷標準的為心臟毒性組，其余為無心臟毒性組。

1.4 超聲心動圖監測

1.4.1 二維超聲心動圖監測 采用Philips iE33彩色多普勒超聲診斷儀行常規超聲心動圖檢查，S5-1超聲探頭，頻率2.5～4.0 MHz。左室長軸切面：左房內徑(LA)、主動脈內徑(AO)；右室前壁厚度(RVAW)、右室內鏡(RVD)、左室舒張末期內徑(LVDd)、左室后壁舒張末期厚度(LVPW)、左室收縮末期內徑(LVDs)、室間隔舒張末期厚度(IVST)、左室短軸縮短率(LVFS)；心尖四腔心切面：右房橫徑(RAD-T)、右房長徑(RAD-L)、右室基底部橫徑(RVD-B)、右室中間部橫徑(RVD-M)、右室長徑(RVD-L)；右心室最大面積(RVAmax)、最小面積(RVAmin)，計算右室面積變化率(FAC)。采用雙平面Simpson’s法測量：左室收縮末期容積(LVESV)、左室舒張末期容積(LVEDV)、左室射血分數(LVEF)，左房最大容積(LAVmax)、最小容積(LAVmin)，計算左房容積指數(LAVI)。于右室心尖四腔心切面，將取樣點置于三尖瓣環右室游離壁處，采用M型超聲心動圖測量三尖瓣收縮期位移(TAPSE)。

1.4.2 脈沖多普勒超聲監測 采用組織多普勒測量舒張早期二尖瓣E波速度峰值(E)、舒張早期環室間隔運動峰值速度e，(m)及側壁心肌運動峰值速度e’(l)、舒張晚期二尖瓣A波速度峰值(A)及右室游離壁收縮期心肌運動峰值速度(S’)，計算E/A、平均e’和E/e’。

1.5 血清心肌酶檢測 采用EDTA含促凝劑采血管抽取靜脈血5 mL，1 h內于4℃條件下以3 500×g離心10 min，收集上層血清。采用生化(美國貝克曼庫爾特公司AU5800型)分析儀檢測血清心肌肌鈣蛋白I(cTnI)和肌酸激酶同工酶(CK-MB)。

2 結 果

2.1 一般資料 結果(表1)表明：化療結束后，136例患者中12例因發生嚴重并發癥脫落，其余124例患者均完成化療。隨訪期間，出現心臟毒性患者48例，無心臟毒性患者76例，兩組患者一般資料差異無統計學意義，具有可比性。

表1 入選患者一般資料

2.2 常規超聲心動圖參數及血清心肌酶水平 結果(表2)表明：心臟毒性組和無心臟毒性組TAPSE、E/A和E/a，值相比，差異有統計學意義(P<0.05)，心臟毒性組顯著低于無心臟毒性組。與無心臟毒性組相比，心臟毒性組患者血清cTnI和CK-MB均升高，且差異有統計學意義(P<0.05)。

表2 常規超聲心動圖參數及血清心肌酶水平變化

2.3 常規超聲心動圖檢測蒽環類化療心臟毒性價值 以無心臟毒性組數據為基線作ROC曲線，取Youden指數最大時對應的常規超聲參數的靈敏度和特異度。結果(表3、圖1)表明：TAPSE、E/A和E/e’對應的ROC曲線下面積分別為0.917(0.874，0.962)、0.902(0.853，0.957)、0.845(0.823，0.921)，具有一定的診斷價值；當TAPSE、E/A和E/e’的截斷值分別為20.78 mm、1.19、8.59時，Youden指數分別為0.842、0.761、0.712，診斷準確度較高。

表3 ROC分析結果

圖1 常規超聲心動圖ROC曲線

3 討 論

蒽環類藥物導致心臟毒性的主要機制是氧化應激導致心肌損傷[3-4]，其導致心臟毒性可能與患者年齡、性別、其他化療藥物應用等有關，女性及兒童更易出現心臟毒性。由于個體差異，導致蒽環類藥物沒有絕對的“安全劑量”[5-6]。超聲心動圖具有無創性、操作簡單等優點，已廣泛應用于心動能檢測及心肌損害的早期評估。LVEF是評估心功能的常用參數，但本研究發現，LVEF在蒽環類藥物心臟毒性早期監測中的準確度和特異度不高，可能是因為：心臟收縮能力強，在心臟毒性早期心肌細胞受損未超過其代償能力，LVEF尚未降低；LVEF存在固有測量誤差(約10%)[7]；患者前后負荷改變也會影響LVEF的測量，影響LVEF準確性和敏感性。

有研究[8]認為左心室舒張功能受損早于收縮功能受損。本研究顯示，心臟毒性患者左室舒張功能指標、E/A和E/e’顯著低于無心臟毒性患者(P<0.05)，ROC曲線分析顯示，E/A及E/e’對應的ROC曲線下面積分別為0.902和0.845，Yourden指數分別為0.761和0.712時，靈敏度和特異度最大，說明舒張功能對于蒽環類藥物心臟毒性的檢測較為敏感，與文獻結果[9-10]類似。左室主動脈松弛功能受損，可能與蒽環類藥物引起心肌細胞調節Ca2+功能障礙胞內Ca2+濃度增高有關，而左心室收縮功能受Ca影響較小，松弛功能受Ca2+影響較大，因此舒張功能受損早于收縮功能受損[11]。

近年來，關于蒽環類藥物對右心室影響逐漸受到重視。Kocaba等[12]發現，蒽環類藥物對右心室發生毒性風險更高，當累計劑量≤120 mg/m2時，右心室等容舒張期延長較左心室更明顯。氧化應激損傷及拓撲異構酶2-β結合是蒽環類藥物導致右心室結構和功能改變的主要機制。蒽環類藥物在還原型輔酶Ⅰ脫氫酶和多種還原酶的作用下，生成超氧陰離子(O2-)和羥自由基(OH-)，損傷心肌細胞，且心肌細胞中自由基、超氧化物不能被及時清除，加重心肌細胞損傷[13]。蒽環類藥物可以插入心肌細胞拓撲異構酶2-β DNA中，抑制拓撲異構酶活性，導致DNA雙鏈裂解，心肌細胞死亡。本研究發現，心臟毒性組TAPSE指數顯著高于無心臟毒性組(P<0.05)，ROC曲線下面積為0.917，當Yourden指數取0.842時，顯示出較高的準確性和特異度。TAPSE是綜合評估心臟整體功能的新指標，用于反映右心室收縮和舒張功能，具有定量、簡便、可重復性和可靠性好等優點，對蒽環類藥物化療后心臟毒性監測及判斷有重要價值。Baysal等[14]研究顯示，化療結束后左右心室收縮和舒張功能常規參數無明顯差異，但TAPSE顯著增高。

綜上所述，常規超聲心動圖作為評價心功能最常用的非侵入方法，綜合應用左心房舒張、右心室功能指數對于蒽環類化療心臟毒性的評價具有重要價值。但心肌酶譜指標是反映心肌功能的重要指標，本研究未對常規超聲心動圖參數與心肌酶譜指標變化的關系進行研究，后續將進行相關研究，豐富研究成果。