瞬時彈性成像在慢性肝病中的臨床應用進展

任蓓蓓 楊婧 安文慧 鄭杰 楊秋瑾

作者單位：650000 云南昆明，昆明醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院消化內(nèi)科

我國為肝病的高發(fā)地區(qū)，而全球每年有80 多萬人死于肝硬化，發(fā)病年齡以35～50 歲為主，男性多于女性[1]，嚴重影響了肝病患者的生存質(zhì)量，并且在經(jīng)濟上也造成了沉重的負擔。肝纖維化目前已被認為是多種慢性肝臟疾病進展為肝硬化，甚至是肝衰竭、肝細胞癌導致死亡的必經(jīng)之路，但早期肝纖維化具有可逆性[2]，因此若能早期診斷肝纖維化和肝硬化并進行及時干預，對于延緩肝臟疾病的進展、改善預后具有重要意義。目前，診斷肝纖維化的金標準仍然是肝穿刺活檢[3]，但作為一種侵入性操作，其在臨床應用中也存在一定的局限性，如并發(fā)癥多、標本量少、取樣誤差、觀察者水平差異、難以動態(tài)監(jiān)測等[3～6]，限制了肝臟活檢在臨床工作中的發(fā)展。因此探索并發(fā)展非侵入性肝纖維化評估技術顯得尤為重要。瞬時彈性成像（TE）是通過檢測肝臟硬度值（LSM）及肝臟脂肪衰減參數(shù)（CAP）來實現(xiàn)對肝纖維化、脂肪肝的定量分級，因其同時具有無創(chuàng)、無痛、簡單、安全、靈敏、可重復等特點[4，6]，得到了國內(nèi)外學者的廣泛關注及認可，現(xiàn)就該技術在慢性肝病中的應用作一綜述。

1 瞬時彈性成像的原理及操作

瞬時彈性成像技術是利用超聲波發(fā)射及跟蹤測定受檢者LSM 值及CAP 值，以此定量評估其肝纖維化及脂肪變程度的無創(chuàng)檢測方法[7，8]。在操作時，被檢查者處于仰臥位，右手放在頭后，充分暴露肝右葉區(qū)的肋間隙，檢測探頭通常置于右腋中線或腋前線的第7～9 肋間，探頭要垂直緊貼于皮膚，于肋間隙選定合適位置進行測量，操作中注意避開肝內(nèi)較大的血管、膽管、膽囊、肋骨聲影等[6]。目前臨床上常用的兩種瞬時彈性超聲診斷儀分別為Fibro Touch 和Fibro Scan，雖然二者均可通過檢測LSM值及CAP 值來實現(xiàn)對肝纖維化、脂肪肝的定量分級，但研究發(fā)現(xiàn)[9]，對比進口Fibro Scan，F(xiàn)ibro Touch的相關性和一致性較好，且檢測成功率及準確性要高于Fibro Scan。

2 瞬時彈性成像的優(yōu)勢

瞬時彈性成像具有明顯的優(yōu)勢：①無創(chuàng)、無痛，以超聲檢查為基礎，無需采血和穿刺；②操作簡單、安全、快速，檢測時間只需要5min 左右，適用于各類人群；③靈敏、準確、結果定量，相對于肝活檢測量的組織范圍大100 倍，最終測量結果為10 次成功測定值的中位數(shù)，對于有效TE 檢測，要求操作成功率≥60%且四分位數(shù)間距（interquartile range）/中位數(shù)（median）即IQR/M ≤0.3[6]；④價格低廉；⑤可重復，可多次進行檢測，對身體無副作用，能動態(tài)監(jiān)測疾病發(fā)展及預后。

3 瞬時彈性成像在臨床中的應用

3.1 早期肝硬化、肝纖維化評估有研究表明，肝臟瞬時彈性成像所檢測出的LSM 值，在一定程度上可以反映肝纖維化程度，并且與肝活檢組織病理學結果一致性良好[10]，這為TE 在肝纖維化早期診斷提供了理論依據(jù)。TE 的應用最早體現(xiàn)在慢性病毒性肝炎所致肝纖維化及肝硬化中，目前已被WHO、AASLD、EASL 及中國《慢性乙型肝炎防治指南》推薦為慢性乙肝、慢性丙肝患者肝纖維化程度評估的重要方法[11～14]。隨著TE 研究的深入，其應用已不單單局限于病毒性肝病患者，目前已逐漸擴展至非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）、酒精性肝病（alcoholic liver disease，ALD）、原發(fā)性膽汁性肝硬化（primary biliary cirrhosis，PBC）、原發(fā)性硬化性膽管炎（primary sclerosing cholangitis，PSC）、藥物性肝損傷（drug-induced liver injury，DILI）、肝豆狀核變性（hepatolenticular degeneration，HLD）等其他慢性肝病所致的肝纖維化中[15～19]，因此TE 對于非病毒性肝病所致肝纖維化患者而言，同樣有著重要的意義，是無創(chuàng)定量評估各種類型慢性肝病患者肝纖維化程度的重要方法，有效提高了肝纖維化、早期肝硬化的檢出率。國內(nèi)外大量研究表明，TE 診斷不同肝纖維化分期的受試者工作特征曲線下面積 （area under curve，AUC）、靈敏度、特異度及診斷閾值均有不同，即使是同一肝纖維化分期下，不同病因引起肝纖維化的檢測結果也存在差異[4，6，20，21]。目前，普遍認為通過Fibro Scan 檢測到的正常人的彈性值范圍為4.4～5.5kPa[22]，且肝纖維化程度越高，檢測結果越準確，尤其是進展期肝纖維化（≥F3）和肝硬化（F4）的診斷具有高度靈敏度和特異性，均大于90%[23]。

3.2 TE 在肝臟脂肪變性中的應用近年來，隨著人們生活方式的改變，NAFLD 的發(fā)病率逐漸增高，目前已逐漸成為全世界導致慢性肝臟疾病的主要原因，平均患病率達24.4%，我國患病率達15%～ 20%[24]。對于TE 而言，除了可通過測量肝臟硬度的LSM 值來反映肝臟纖維化程度，還可通過受控衰減參數(shù)CAP 值實現(xiàn)對肝臟脂肪變性的定量評估，國內(nèi)外多項試驗也證明了CAP 值與肝脂肪變程度具有良好的相關性[25]，且無論操作者經(jīng)驗豐富與否，均具有較好的重復性和一致性。在脂肪肝的檢測中，TE 相對B 超和CT 來說更敏感，可檢測到5%以上的脂肪變性，特異性高，成功率達95%，且穩(wěn)定性好[21]。參考法國Echosens 公司提供的臨界值：＜238dB/m（無脂肪肝，脂肪變＜11%）、239～259dB/m（輕度，脂肪變11%～34%）、260～292dB/m（中度，脂肪變35%～67%）、≥293dB/m（重度，脂肪變＞67%）。但最新一項研究提到，CAP 對于評估肝脂肪變的準確性，最理想的CAP Cut-off 值為232.5dB/m（肝脂肪變11%～33%），255dB/m（肝脂肪變34%～66%）及290dB/m（肝脂肪變67%～100%）[26]。雖然對于CAP 值反映脂肪變程度臨界值有所不同，但可以肯定的是，TE 對于健康人群脂肪肝篩查、早期脂肪肝診斷及指導均具有重要意義。

3.3 TE 在肝硬化并發(fā)癥中的應用

3.3.1 預測門脈高壓及食管靜脈曲張風險 食管靜脈曲張破裂出血（esophageal variceal bleeding，EVB）是肝硬化常見的并發(fā)癥，嚴重危及患者生命，其主要原因是門脈高壓（portal hypertension，PH），因此早期進行門脈高壓及食管靜脈曲張（esophageal varices，EV）的風險評估，并及時采取干預可有效降低出血風險及死亡率。目前，PH 及EV 診斷金標準分別是肝靜脈導管插入術及消化道內(nèi)鏡檢查[27，28]，二者在臨床應用中也存在諸多問題：侵入性、費用高、患者難以耐受、誘發(fā)出血等。TE 的發(fā)展為無創(chuàng)性預測及評估PH 及EV 的風險提供了可能。Baveno Ⅵ共識推薦TE 作為檢測PH 的無創(chuàng)性測量工具，對于早期識別PH 高風險人群具有重大意義[27，28]，且瞬時彈性成像技術（TE）臨床應用專家共識（2015年）推薦意見：肝臟彈性硬度值 （LSM） 可預測門脈高壓、食管靜脈曲張風險，可作為需要內(nèi)鏡篩查的指征（A1）[6]。TE 預測門脈高壓及食管靜脈曲張風險，更多是采用LSM 值評估，但測量結果會受到肝臟炎癥活動度、肝靜脈淤血、膽汁淤積等影響，因此，Colecchia 等[29]提出了通過脾臟硬度（spleen stiffness measurements，SSM）來動態(tài)監(jiān)測門靜脈壓力及預測EV 發(fā)生的風險性，相對于LSM，SSM 可以不受上述因素的影響，且預測效果良好，更有意義[21]。但SSM 檢測需脾厚≥4cm，且脾切除患者不適合此檢查。雖然TE 在預測門脈高壓、食管靜脈曲張風險方面有著重要價值，但目前仍無法替代消化內(nèi)鏡檢查。

3.3.2 預測肝癌發(fā)生風險 Kim 等[30]通過對2 876例尚無臨床肝硬化表現(xiàn)的慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）患者的前瞻性研究得出，TE 可識別處于發(fā)生肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）高風險狀態(tài)的亞臨床肝硬化的CHB 患者，從而評估發(fā)展HCC 等風險。劉曉彥等[31]研究也發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性肝癌患者的LSM 值顯著高于肝硬化組和健康對照組（P<0.01），提示LSM 對于評估、預測肝癌發(fā)生具有重要意義。瞬時彈性成像技術（TE）臨床應用專家共識（2015年）提到：LSM 還可以預測食管靜脈曲張、肝細胞癌發(fā)生的風險，LSM 值越高，將來發(fā)病風險越大；LSM 值升高程度越高，將來發(fā)生失代償、原發(fā)性肝癌及死亡的危險性越高[6]。關于LSM 值預測肝癌的限定值，Jeon 等[32]研究表明，HBV 肝硬化患者的LSM≤13kPa 時，HCC 的發(fā)生風險會顯著降低。

3.4 TE 在肝衰竭中的應用肝衰竭作為多種因素所致的嚴重肝損害，具有進展快、死亡率高、預后差等特點。Sharma 等[33]通過對45 例慢加急性肝衰竭患者的TE 檢測分析得出，TE 可用于鑒別慢加急性肝衰竭與急性肝炎患者，并且靈敏度及特異度均達到90%以上，從而為肝衰竭患者鑒別及預測提供了理論依據(jù)。

3.5 指導抗病毒藥物治療及病情監(jiān)測抗病毒治療可有效延緩病毒性肝炎患者病情的進展，因此合理使用抗病毒藥物顯得尤為重要。目前研究已證實瞬時彈性成像技術測得的LSM 與CHB 患者肝纖維化程度存在良好的相關性[34]，且瞬時彈性成像技術（TE）臨床應用專家共識（2015年）指南（A2）指出：ALT 及TBIL 均正常者，若LSM＜5kPa 則需進行肝活檢，但不需進行抗病毒治療；LSM＞9kPa，不需進行肝活檢即可進行抗病毒治療；當LSM 值為6～9kPa 時則需進行肝活檢，進行肝纖維化及炎癥的評價（當ALT 升高時，LSM 為7～12kPa 則需進行肝活檢）[6]。對于慢性HBV、HCV 感染者，該指南也推薦通過TE 檢查來評估抗病毒藥物的治療效果，更好地指導臨床用藥。作為一種無創(chuàng)性的檢查，TE 能有效地減少肝穿刺活檢，輔助臨床醫(yī)師評估是否需要抗病毒治療以及抗病毒藥物的治療效果如何，適用于慢性肝病患者的長期病情監(jiān)測，在臨床中應逐步推廣。

3.6 TE 在外科中的應用

3.6.1 肝切除術的術后預測 Fukushima 等[35]通過分析210 例肝切除術患者資料得出，肝纖維化程度與術后肝功能衰竭密切相關；Meijer 等[36]研究表明有肝臟脂肪變患者肝切除術后的并發(fā)癥發(fā)生率是普通患者的兩倍。無論是研究提到的當LSM 值≥12.0kPa 時預測肝細胞癌術后并發(fā)癥的靈敏度和特異度分別為85.7%和72.0%[37]，還是報道的當LSM 值≥13.4kPa 時HCC 患者手術后復發(fā)危險比可高達1.925[38]，都強調(diào)了LSM 在預測HCC 患者術后并發(fā)癥中的意義。因此，TE 對于肝切除患者的術后病情預測有著重要意義。除了肝切除術，也有研究提到TE 在預測肝癌射頻消融術術后復發(fā)中的應用[39]。

3.6.2 肝移植術后評估 肝移植是終末期肝病的唯一治療途徑，而病毒性肝炎和原發(fā)性肝癌的復發(fā)、肝硬化和排斥反應是影響移植肝預后的主要并發(fā)癥，尤其通過對丙型病毒性肝炎患者研究中發(fā)現(xiàn)，肝移植術后5年內(nèi)丙肝復發(fā)率約為30%[40]，因此，對于肝移植患者的術后評估尤為重要。目前研究發(fā)現(xiàn)[41，42]，TE 更多應用于肝移植術后肝炎復發(fā)及肝纖維化評估，指導臨床工作。也有文獻報道[43]，TE可能是評估肝移植后患者急性細胞排斥反應（ACR）嚴重程度的重要工具。

4 瞬時彈性成像測量結果的影響因素

TE 因具有無創(chuàng)、無痛、簡單、安全、客觀、可重復等特點，在國內(nèi)外都得到了廣泛的關注及認可，但在臨床工作中，也會受到諸多因素的影響[4～6，12，20，21，44]：①ALT、AST、TBIL、AFP、PLT、ALB、PT、病毒載量等水平；②過度肥胖、BMI、肝前腹水、肋間隙狹窄、TE 檢查前食物攝入；③肝細胞水腫、炎癥、肝外膽汁淤積、脂肪變等組織病變；④操作過程中難以避開血管和膽管；⑤不同年齡、性別、種族、病因；⑥探頭類型、操作醫(yī)生經(jīng)驗、觀察者之間差異；⑦孕婦、體內(nèi)植入起搏器等患者不宜進行此檢查，因此需要考慮體內(nèi)外的干擾因素提高檢測準確性。

TE 目前已成為肝病領域的研究熱點，因其無創(chuàng)、無痛、簡單、安全、靈敏、可重復等特點，在臨床工作中應用廣泛。但TE 的檢測結果也會受到諸多因素的影響，如轉氨酶水平、非空腹、肥胖、肝前腹水、肋間隙狹窄、肝細胞水腫、炎癥、肝外膽汁淤積、脂肪變及探頭類型、操作醫(yī)生經(jīng)驗、觀察者之間差異等，不能完全替代肝穿刺活組織檢查。研究表明通過SSM 來監(jiān)測PH 及預測EVB 要優(yōu)于LSM[22]，為了進一步提高檢測結果的準確性，TE 在臨床的應用還需要結合臨床癥狀、體格檢查、血清學指標等資料綜合評估[3]。目前，國內(nèi)外關于LSM 在不同病因肝纖維化分期及并發(fā)癥的檢測閾值尚未統(tǒng)一，且如何減少干擾因素的影響，需要開展多中心、大規(guī)模的研究提供更多的循證醫(yī)學證據(jù)，以更好地指導臨床實踐。