我院萬古霉素臨床用藥分析

孫曉茜 王麗紅

作者單位：710100 陜西西安，西安航天總醫院

萬古霉素自1958年上市以來，已經使用了半個多世紀，作為首個糖肽類抗菌藥物，其主要通過抑制細菌細胞壁的合成、改變細胞膜的通透性以及阻止細菌胞漿內RNA 的合成三重殺菌機制來殺滅細菌。萬古霉素作用的病原菌為革蘭氏陽性菌，仍然是耐甲氧西林葡萄球菌（MRS）的首選藥物。近年來，隨著抗菌藥物的濫用，已經發現耐萬古霉素金黃色葡萄球菌。本研究回顧性調查分析我院2018年1月～2019年6月萬古霉素使用情況，評估其合理性，為臨床合理使用該藥提供參考。

1 材料與方法

1.1 一般資料選取我院2018年1月～2019年6月出院病歷中應用萬古霉素的23 份病歷。

1.2 方法通過HIS 系統，調取患者的電子病歷，獲取患者的性別、年齡、與感染相關的臨床診斷、用藥劑量、用藥途徑、療程、聯合使用的抗菌藥物、病原學檢查、藥敏實驗結果等，逐項錄入Excel 表中，并進行數據處理和統計。

1.3 合理性評價本次調查分析主要依據萬古霉素藥品說明書、《抗菌藥物臨床用藥指導原則》（2015版，以下簡稱指導原則）、萬古霉素臨床應用中國專家共識[1]、萬古霉素臨床應用劑量中國專家共識[2]，作為萬古霉素合理性評價標準。

2 結果

2.1 患者一般情況調取的病歷中，男16 例，女7例，年齡16～76 歲，平均（55.78±15.28）歲，年齡大于65 歲者5 例。

2.2 科室分布通過調查顯示，我院使用萬古霉素的科室比較集中，主要集中在神經外科，其次為重癥醫學科，見表1。

表1 用藥科室分布

2.3 疾病類別分布23 例患者中，預防性用藥4 例，占17.39%，其中3 例為顱腦手術圍手術期預防用藥。治療性用藥19 例，占82.61%，主要集中在神經外科術后發生的顱內感染，其次為肺部感染，見表2。

表2 與感染相關的疾病類別分布

2.4 給藥方案調查的23 例患者中，使用萬古霉素前患者腎功能均正常，統計結果顯示，萬古霉素給藥方案以1g，q8h 居多，占34.78%，其次為1g，q12h，占30.43%；給藥途徑中除1 例（4.35%）骨科手術給予創面外用，其余均為靜脈滴注，見表3。

2.5 聯合用藥23 例患者中，14 例單獨使用萬古霉素抗感染治療，占60.87%；9 例聯合用藥，占39.13%。在與萬古霉素聯合用藥的抗菌藥物中，主要有含酶抑制劑的β-內酰胺類、碳青霉烯類、喹諾酮類等，見表4。

2.6 萬古霉素用藥療程23 例患者中，治療性使用萬古霉素19 例，除1 例骨科患者外用1 次萬古霉素外，其余患者用藥3～16d，平均（7.6±3.8）d。預防性使用萬古霉素4 例，用藥3～9d，平均（5.5±2.6）d。

2.7 病原學檢查19 例治療性用藥中，抗菌藥物用藥前，均留取相應的標本送病原學檢查，未檢出病原菌者11 例，占57.89%，兩種菌混合感染者2 例，占10.53%，見表5。

表3 給藥方案情況

表4 聯合用藥情況

表5 病原學檢查結果

3 討論

3.1 萬古霉素使用指征在調查的23 例患者中，有4 例屬于預防性使用萬古霉素，其中2 例行顱骨修補術，1 例行腦脊液分流術，1 例為患者入院時，創傷導致的中度內開放性顱腦損傷伴腦脊液漏。根據指導原則，腦外科手術、腦脊液分流術感染的病原菌主要為金黃色葡萄球菌和凝固酶陰性葡萄球菌，對于MRSA 感染高發的醫療機構的高危患者可用萬古霉素預防用藥。根據2018年我院感染辦公室統計的數據，我院神經外科MRSA 檢出率在7%左右，顱骨修補術有植入物，并且這2 例患者近3 個月有使用靜脈抗菌藥物史，屬于多重耐藥菌感染的高危因素，因此選用萬古霉素作為圍手術期預防用藥合理。研究表明[3]，腦脊液分流術后顱內感染率為5%～15%，其中葡萄球菌感染占62%～75%，該患者為老年患者，年齡72 歲，也屬于術后感染風險較高的患者，使用萬古霉素預防用藥合理。創傷后抗菌藥物預防性應用專家共識[4]中指出，對于單純的顱底骨折，不管是否合并腦脊液漏，已有證據反對常規使用抗菌藥物來預防顱內感染[5]。2017 美國感染病學會腦室炎和腦膜炎臨床指南[6]中也指出，顱底骨折腦脊液漏的患者，不推薦預防性使用抗菌藥物。因此，萬古霉素預防性用于創傷導致的顱腦損傷缺乏證據支持。

19 例治療性使用萬古霉素患者中，10 例為顱腦手術后腦脊液白細胞偏高，患者均有發熱癥狀，考慮顱內感染可能，經驗性使用萬古霉素抗感染治療。顱腦手術后，醫院獲得性腦膜炎主要感染的病原菌主要為金黃色葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌、腸桿菌科細菌、銅綠假單胞菌、不動桿菌屬等，推薦選用第三代、第四代頭孢菌素或美羅培南聯合萬古霉素經驗性抗感染治療[1]。神經外科醫院感染抗菌藥物應用專家共識[7]中也指出：神經外科手術后發生的顱內感染主要致病菌為革蘭陽性菌，以葡萄球菌屬為主，革蘭陰性菌以不動桿菌、銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌等為主，經驗治療應聯合使用覆蓋革蘭陽性菌和革蘭陰性菌的藥物。本研究調查顯示，僅有4 例檢出抗革蘭陰性菌。5 例肺部感染患者中，有3 例痰培養檢出MRSA；1 例血培養中檢出溶血葡萄球菌（MRSCNS），藥敏結果均對萬古霉素敏感，根據藥敏結果選用萬古霉素抗感染治療，萬古霉素用藥指征明確；1 例為神經外科顱腦手術后，患者繼發性肺部感染，屬于醫院獲得性肺炎。我國二級醫院醫院獲得性肺炎患者常見的病原菌主要集中在肺炎克雷伯菌（21%）、鮑曼不動桿菌（18%）、銅綠假單胞菌（11%）和金黃色葡萄球菌（11%）[8]，患者入院后行顱腦手術，靜脈使用抗菌藥物預防用藥，屬于感染多重耐藥菌的高危因素，因此應選用具有抗銅綠假單胞菌的抗菌藥物單藥或聯合喹諾酮類或氨基糖苷類抗感染治療，對于有MRSA 感染風險者，可聯合萬古霉素或利奈唑胺抗感染治療[9]。此患者經驗性選用萬古霉素聯合頭孢哌酮舒巴坦治療肺部感染。2 例治療性使用萬古霉素用于皮膚感染，其中1 例為重癥丹毒，另1 例為燒傷患者。丹毒感染的病原菌主要為A 群溶血性鏈球菌，金黃色葡萄球菌少見，一般重癥患者應選用青霉素或頭孢唑林抗感染治療，該患者入院時給予頭孢呋辛鈉靜脈滴注抗感染治療，效果不佳，換用萬古霉素后，患者感染指標下降，病情好轉。燒傷創面感染的病原菌主要為金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌等，患者感染性休克，入院時給予哌拉西林舒巴坦聯合左氧氟沙星抗感染治療，效果不佳，考慮耐藥的革蘭陽性菌感染可能，經驗性給予萬古霉素抗感染治療。2 例患者為手術后切口感染，分泌物檢出的病原菌1 例為MRSA，使用萬古霉素經驗性抗感染治療，另外1 例為普通的金黃色葡萄球菌感染，給予靜脈滴注頭孢曲松抗感染，外用萬古霉素1 次治療用藥。有研究報道[10]，萬古霉素局部使用可以降低手術切口感染的發生率，并且可以使傷口局部藥物濃度升高，有效抑制細菌，而全身血藥濃度低，可以減少藥物的全身不良反應，但是局部應用萬古霉素的藥代動力學仍不十分清楚，而且這一方法因缺乏高質量的研究證據支持，并未被美國食品藥品監督管理局（FDA）批準在臨床使用。從調查結果可以看出，我院選用萬古霉素的指征基本明確，不存在萬古霉素濫用現象。

3.2 抗菌藥物給藥方案本研究中，我院靜脈使用萬古霉素用藥日總劑量3g、2g、1.5g、1g 分別有8 例、7 例、6 例、1 例。根據藥品說明書和萬古霉素臨床用藥劑量中國專家共識[2]：萬古霉素每天的效價為2g，可根據患者年齡、體質量以及病情嚴重程度進行劑量調整，日劑量一般不超過4g。我院萬古霉素的用藥劑量均未超過日最大劑量。老年患者各器官功能減退，對藥物的吸收、分布、代謝和排泄過程與年輕患者均有明顯差異，正常成人萬古霉素血漿清除半衰期為4～7h，但65 歲以上老年患者可延長至12.1h[11]。因此，對于老年患者，除非肌酐清除率檢測證實為腎功能正常，否則應按照輕度腎功能不全調整給藥劑量，即0.5g，bid 或1g，qd。調查的患者中，我院有1 例73 歲老年患者，萬古霉素的日總劑量為3g，劑量偏大。

3.3 用藥療程調查的23 例患者中，有3 例用于圍手術期預防用藥。預防用藥3～9d。指導原則中指出清潔手術預防用藥時間不超過24h，過度延長用藥時間并不能進一步提高預防效果，且預防用藥時間超過48h，耐藥菌感染機會將增加。2013年美國醫院藥師學會關于外科手術抗生素預防用藥臨床指南[12]中也指出：神經外科手術建議在術前60min開始給予預防性用藥，術后應用抗菌藥時間最長維持24～48h。因此我院萬古霉素預防用藥的時間均偏長。

對于MRSA 感染的患者，MRSA 中位清除期為7～9d[2]，根據不同感染，建議萬古霉素的使用時間一般為2～8 周，對于經驗性治療用藥，可根據臨床療效以及藥敏結果，進行抗菌藥物的調整。我院治療性萬古霉素使用療程為3～16d，均按照后續的感染指標以及藥敏結果選擇是否繼續使用萬古霉素。

3.4 不良反應監測23 例患者中，有1 例患者使用萬古霉素后，血肌酐值升高，表現出輕度的腎功能損害。該患者為72 歲老年患者，使用萬古霉素作為圍手術期預防用藥，用藥劑量為0.5g，q8h，日總量為1.5g，用藥4d 后，患者血肌酐值由用藥前55μmol/L 升高至177μmol/L。萬古霉素引起的腎功能損害發生率為1%～5%，老年患者、長療程、萬古霉素谷濃度超過30～65mg/L，是引起腎功能損害的危險因素[1]。因我院不能進行血藥濃度監測，所以在使用萬古霉素時，尤其應掌握用藥劑量，密切監測可能發生的不良反應。

綜上所述，萬古霉素在我院臨床應用比較規范，但仍存在不合理現象，因此，在以后應用中，應正確掌握萬古霉素用藥適應證、用藥劑量、療程。用藥過程中，尤其對于老年患者，應密切監測可能出現的不良反應，保證患者合理、安全用藥。