TNFα拮抗劑在藥疹治療中的應用

胡清潔 姚 煦

中國醫學科學院皮膚病醫院，南京，210042

藥疹是藥物通過注射、內服或吸入等途徑進入人體后引起的皮膚、黏膜反應，是藥物過敏反應最常見的類型。臨床上重癥藥疹包括史蒂文斯-約翰遜綜合征(Stevens-Johnson syndrome，SJS)、中毒性表皮壞死松解癥(toxic epidermal necrolysis，TEN)、伴嗜酸粒細胞增多和系統癥狀的藥疹(drug rash with eosinophilia and systemic symptoms，DRESS)、急性泛發性發疹性膿皰病(acute generalized exanthematous pustulosis，AGEP)等。重癥藥疹起病快，進展迅速，癥狀嚴重，常伴有內臟損害，全身中毒癥狀明顯，死亡率高，需要迅速積極有效的治療。目前臨床上關于重癥藥疹的系統治療沒有規范的標準，最有效的治療方法仍存在爭議，常用的系統治療方法有糖皮質激素、丙種球蛋白、沙利度胺、血漿置換等。近年來，隨著重癥藥疹發病率的增加以及對藥疹發病機制的進一步了解，治療手段也在不斷更新，除環孢素等免疫抑制劑外，生物制劑如腫瘤壞死因子α(TNFα)拮抗劑也被用于重癥藥疹的治療。本文就近年來TNFα拮抗劑用于治療的重癥藥疹的研究進展進行綜述。

1 TNFα在藥疹發病中的作用

藥疹的發病機制復雜，有多種炎癥介質參與免疫炎癥反應過程，其中TNFα作為重要的促炎因子，在激發中性粒細胞、單核細胞和巨噬細胞和促進向靶器官趨化過程中發揮重要作用。研究顯示，在TEN患者的血清和皰液中，TNFα的水平均升高[1,2]。炎癥細胞和活化的角質形成細胞釋放的TNFα通過誘導直接細胞毒作用和誘導凋亡在免疫反應中起關鍵作用[3]，TNFα和FAS配體作為繼發的介質通過可誘導的一氧化氮合酶途徑參與角質細胞的死亡[4]。

Watanabe等[5]研究發現，治療前DRESS患者血清中TNFα的水平顯著升高。Ohashi等[6]的研究發現在DRESS患者，HHV-6活化組患者血清中TNFα、CRP和LDH水平均明顯高于未活化組，且在治療后水平均明顯下降。AGEP患者在急性炎癥期時也出現多種前炎癥細胞因子和趨化因子的表達增加，比如IL-1、IL-6、IL-12、TNFα、CXCL8/IL-8等，這些細胞因子的增加增強了中性粒細胞的募集和活化[7-9]。

2 TNFα拮抗劑的治療機制

目前臨床上使用的TNFα拮抗劑主要有2類：TNF受體與免疫球蛋白IgG 的 Fc 段形成的融合蛋白以及抗TNFα的單抗。前者有依那西普(益賽普)和來那西普，可競爭性地與血中TNFα結合，阻斷其和細胞表面TNF受體相結合，降低其活性。后者主要包括英夫利昔單抗、戈利木單抗和阿達木單抗等，可與TNFα的可溶形式和透膜形式以高親和力結合，抑制TNFα與受體結合，從而使TNF失去活性。

3 TNFα抑制劑在各型重癥藥疹中的應用現狀

3.1 SJS和TEN 嚴重的藥物不良反應，主要表現為紅斑或紫紅斑，不典型靶形皮損，大皰，糜爛和潰瘍等，SJS累及<10%體表面積，TEN累及>30%體表面積，而SJS/TEN累及10%～30%體表面積。目前SJS的病死率為1%～5%，而TEN的病死率高達25%～35%[10，11]。傳統治療以大劑量激素和丙種球蛋白為主。但最近幾年TNFα抑制劑用于治療該病的臨床報道逐漸增多。

臺灣的Wang等[12]報道了一項前瞻性、開放的隨機對照試驗，納入了96例患者，比較了益賽普和糖皮質激素在治療SJS-TEN中的有效性和安全性，結果發現益賽普可改善SJS-TEN患者的臨床結局，降低基于SCORTEN評分的預計死亡率。與糖皮質激素相比，益賽普可縮短中重度SJS-TEN患者的表皮愈合時間，并且胃腸道出血的發生率更低。進一步的研究發現，益賽普可減少皰液和血漿中TNFα和顆粒溶解素的分泌，并增加T調節細胞的表達。我國經晶等[13]報道了益賽普治療SJS的臨床經驗分享，觀察17例SJS患者給予益賽普治療后的皮損的時間順序性變化。發現所有患者在治療24 h內停止新發水皰，72h內體溫均恢復正常，2周后基本恢復，4～5周完全恢復，伴發的肝腎功能損害也逐漸恢復正常。除2例患者于注射部位出現疼痛、紅斑外，未見其他明顯不良反應。

國外研究者也嘗試了在糖皮質激素和(或)免疫球蛋白治療失敗的情況下，進行TNFα拮抗劑治療TEN效果的評價。Scott-Lang等[14]成功用英夫利昔單抗5 mg/kg治療了一例7歲的TEN兒童，在單次靜脈注射免疫球蛋白2 g/kg無效的情況，使用英夫利昔單抗5 mg/kg單次注射后后立即停止新發水皰，并且在10天內口腔黏膜潰瘍逐漸愈合。Zrate-Correa等[3]報道了2例女性TEN患者，在分別接受了甲強龍沖擊治療和靜注免疫球蛋白2 g/kg治療失敗的情況下，予以英夫利昔單抗300 mg靜滴一次，病情均迅速得到了控制，最終痊愈。但這兩例患者在治療的過程中均出現了不同細菌感染所致的菌血癥，對抗生素治療反應較好。

還有研究提示了腫瘤壞死因子拮抗劑短期治療對腫瘤發生和發展無明顯影響。Paradisi等[15]用益賽普50 mg單次皮下注射治療10例TEN患者，所有的患者皮疹均迅速得到了控制，平均恢復時間為7～20天，并且未出現不良反應。而在這10例患者中，2例伴發原發性腦腫瘤，1例伴發肺部腫瘤腦轉移，單次使用益賽普治療均有效，且未發生明顯的不良反應，提示我們TNFα拮抗劑可能并非絕對禁用于腫瘤患者。

3.2 DRESS 一個多器官的系統性藥物反應，主要特征為皮疹、發熱、淋巴結腫大，伴嗜酸粒細胞增多的白細胞增多，異型淋巴細胞，肝功能損害及HHV-6的再活化，通常在可疑用藥后2～8周發病，病死率為2%～14%[16,17]。目前國際上關于TNFα拮抗劑治療DRESS的報道較少。Leman等[18]曾報道一例31歲的女性，因雙向情感障礙口服碳酸鋰，在服藥后20天發病，予重組人TNF受體IgG融合蛋白25 mg(首次劑量加倍)皮下注射，3天一次，共5次。在首次注射后皮疹得到控制，轉氨酶水平顯著下降，并在2周內恢復正常水平。首次注射后，白細胞計數及C反應蛋白水平仍持續升高，第二次注射后水平開始下降，2周內恢復正常。嗜酸粒細胞在首次注射后持續升高，在第7天達到峰值，后逐漸下降，直至痊愈出院。陳玲玲等[19]曾報道單純使用TNFα拮抗劑成功治愈合并糖尿病的別嘌呤醇導致的DRESS一例，患者因痛風口服別嘌呤醇，服藥22天后發病，經皮下注射益賽普25 mg(首劑加倍)，隔天1次，共8次，獲得痊愈。首次注射后，發熱即控制；1天后皮損不再擴大，2天后皮損開始脫屑，5天后表皮新生；外周血TNFα水平逐漸下降，治療5周降至正常范圍。

3.3 AGEP 嚴重的通常由藥物誘發的反應，表現為泛發的淺表非毛囊性無菌膿皰，常見的致病藥物為β內酰胺類及大環內酯抗生素、地爾硫卓、特比萘芬和對乙酰氨基酚等，通常預后良好。

Gencoglan等[20]曾報道一例53歲的女性患者，在口服抗抑郁藥及解熱鎮痛藥等多種藥物后2天出現后背的紅斑、膿皰，并泛發全身，予益賽普25 mg biw皮下治療，癥狀很快緩解，并且皮疹在5天內基本完全消退。在治療前后，作者分別對患者進行了病理活檢，同時免疫組化染色測定治療前后p53和bcl-2的表達情況，結果發現治療前p53的表達及角質細胞的凋亡明顯高于治療后，而bcl-2的表達低于治療后，提示AGEP的發病機制除TNFα介導的炎癥反應，TNFα激發的p53相關的凋亡也可能與藥疹相關。

4 安全性評價

在Wang等[12]的隨機對照試驗中，與大劑量激素治療組相比，益賽普治療組上消化道出血的發生率顯著降低，而二組其他不良反應的發生率沒有統計學差異。總結目前國際上腫瘤壞死因子α拮抗劑治療重癥藥疹的臨床研究及個案報道，短期內應用腫瘤壞死因子α拮抗劑非常安全，不良反應輕微且可控，常見的不良反應多為注射部位疼痛、紅斑，少部分患者可出現短暫的菌血癥，但對抗生素反應良好，部分報道在患者出院后隨訪期中也未見不良反應。

5 結語

TNFα拮抗劑為重癥藥疹的治療提供了新的選擇，尤其在糖皮質激素和丙種球蛋白治療失敗的情況下。必要時可將糖皮質激素、丙種球蛋白及TNFα拮抗劑聯合使用。與糖皮質激素及傳統的免疫抑制劑相比，TNFα拮抗劑通過靶向作用于細胞因子TNF發揮抗炎癥作用，短期應用可迅速控制病情，減少并發癥，安全且潛在的不良反應更小。本文總結了目前國際上TNFα拮抗劑治療重癥藥疹的現狀，以個案報道居多，總體療效令人滿意，且未出現嚴重的不良反應，主要的不良反應輕微且可控，多為注射部位紅斑、疼痛及感染等。目前臨床上報道的TNFα拮抗劑治療重癥藥疹，以TEN和SJS的報道居多，關于DRESS及AGEP的病例報道很少，所以TNFα拮抗劑用于治療重癥藥疹仍需更大規模的隨機對照試驗為臨床應用提供更多的證據支持。