語言功能區定位技術及其在神經外科中的應用

徐秦嵐 強峻 劉獻增

語言是人類特有的高級認知功能，與運動、感覺和視覺功能不同，語言功能區的分布范圍相對廣泛，且有較大的個體差異性。顱內腫瘤切除術、癲外科手術的最終目的是最大程度安全切除病灶，同時盡可能保留神經功能，包括運動功能、感覺功能，特別是語言功能的保留尤為重要。若顱內占位性病變或致灶等毗鄰語言功能區，則有可能造成語言功能區轉移或移位［1］。因此，術前和術中語言功能區定位對手術具有關鍵性的指導意義。其定位方法分為侵襲性和非侵襲性，侵襲性定位方法包括術中直接電刺激（DES）和Wada試驗；非侵襲性定位方法包括fMRI、DTI、腦磁圖（MEG）和導航經顱磁刺激（nTMS）等。本文擬對語言功能區的定位方法進行綜述，并比較各種方法的優缺點。

一、直接電刺激

1950 年，Penfield 和 Rasmussen［2］率先在喚醒手術中定位語言功能區，認為其位于感覺和運動功能區的相鄰區域。1979 年，Ojemann［3］對 10 例難治性癲患者施行外科手術治療時采用術中直接電刺激定位語言功能區，至此才發現語言功能區是包含外側裂周皮質及皮質下白質的較大腦網絡結構。后續研究通過該項定位技術逐漸發現語言功能區存在明顯的個體差異，并非固定的解剖區域［4］。目前，直接電刺激業已成為腫瘤切除術中定位運動和語言功能區的“金標準”［4］，但其作用機制仍存爭議，其中以電刺激短暫性作用于局部較小皮質或軸突區域理論較具代表性［5］。Logothetis等［6］經動物實驗發現，當重復電刺激頻率＜200 Hz時，中樞α?氨基丁酸（GABA）相關抑制性突觸則可阻止刺激向下一個突觸傳遞。由此可見，直接電刺激通過抑制傳導通路檢測大腦關鍵功能和結構，包括白質纖維束和局部腦網絡。術中直接電刺激可實時定位相應皮質功能區，如運功、感覺、記憶和語言功能區，以及確定手術切除邊界，而且電刺激部位的腦組織無炎癥改變及其他損害，隨訪期間亦無嚴重并發癥發生，是一種安全、可信度較高的定位手段［7］。De Witt Hamer等［8］經檢索共獲得90篇文獻計8091例膠質瘤病例，分析結果顯示，術中行直接電刺激者術后中遠期嚴重神經功能缺損發生率約為3.41%（110/3230），未應用者為 8.32%（144/1731）。此外，直接電刺激還可用于高級認知域的定位，如忽視、感性認識、音樂、計算力、記憶力和特定類別命名等［9］。

直接電刺激包括兩種刺激模式：（1）傳統Penfield模式，為雙極電極刺激，其刺激電極直徑為1 mm、間距5 mm，刺激波形為雙相方波脈沖，脈沖波寬0.30 ms，刺激頻率50～60 Hz、強度1～20 mA、每次遞增0.50～1.00 mA，刺激持續2～5 s。（2）單極高頻串刺激［9?10］，為單極電極刺激，參考電極置于術區切口處；刺激皮質時刺激電極為正相、刺激皮質下時為負相，刺激頻率為250或500 Hz，刺激脈沖為5～8個串刺激，刺激強度1～20 mA。無論采取何種刺激模式，均需連續記錄皮質腦電圖（ECoG），采樣頻率為2048 Hz、帶通0.001～1500 Hz，監測臨床下腦電發作和后放電，刺激強度取決于是否誘發腦電發作或后放電，以誘發腦電發作或后放電為最大刺激強度［9?10］。定位語言功能區時，通常采用傳統Penfield模式，需行術中喚醒，囑患者自數字1開始順序數數，若出現停頓或延遲、構音障礙、錯語、新語、贅語等語言障礙，該皮質區即被定位為語言功能區。術中實施語言功能監測時，患者須神志清楚，配合完成語言任務，如命名、重復、計數、詞語流暢性測驗（VFT）等，如果3次刺激中至少2次出現短暫性語言障礙且不伴肢體活動、癲發作，刺激停止后語言功能即恢復正常，提示該刺激點為語言處理的關鍵區域，手術切除時應保留該區域及周圍1 cm范圍內的腦組織［10?11］。運動功能區的定位采取單極高頻串刺激，皮下針電極置于需監測的相應肌肉處，借助多通道術中神經電生理監測記錄肌電活動，根據是否出現運動誘發電位（MEP）判斷該皮質是否為運動功能區。術中監測語言或運動功能時，若皮質腦電圖出現后放電應停止電刺激；若出現頭面部或肢體抽搐，應及時用冰鹽水沖洗術區。對皮質下白質纖維束的監測采取同樣的定位參數和方法。術中喚醒聯合直接電刺激對術后語言功能的保留具有積極作用，雖然術后可能出現短暫性語言障礙，但大部分患者可于3個月內恢復正常，永久性語言障礙者較為少見［8］。Mandonnet等［12］認為，正弦波電刺激可引起細胞膜的適應性調整，導致所需的刺激電流增大，易出現假陽性結果或誘發癲；而雙相方波可減少細胞膜電流負荷，避免因電離水解和加熱局部腦脊液導致的神經細胞損害，因此建議采用雙相方波，以減少神經細胞損害。為了避免電刺激過程中誘發癲持續狀態（SE），應避免應用刺激頻率過高、刺激時間過長、刺激電流過大、出現后放電和連續的誘發語言障礙的刺激［9］。

直接電刺激具有無假陰性結果、敏感性和準確性較高的優點，相較于功能性檢查如fMRI，可辨別關鍵語言功能區和輔助語言功能區［13］，并可明確非侵襲性檢查的定位準確度［12］；此外，直接電刺激還可定位皮質下語言傳導通路。不足之處為：（1）敏感性較高但特異性尚有爭議，患者配合度、疲勞感、局灶性癲發作、電刺激經髓鞘傳播而影響范圍擴大等均可造成假陽性結果［12］。（2）在空間和時間上均存在限制，空間上僅局限于局部定位，無法行全腦或對側大腦半球定位；時間上僅限于術中實施，檢查時間較短。（3）依賴患者配合方能完成語言任務，故定位效果受患者配合度的影響。（4）需神經外科、神經電生理科和麻醉科等多學科合作。（5）目前尚無統一、標準的語言功能評價方法確定語言功能區的定位。

二、Wada試驗

Wada試驗通常用于語言和記憶功能優勢側的定位，主要用于大腦半球切除術、顳葉切除術和致灶切除術前對患者術后語言和記憶障礙發生風險的評估。Wada試驗最早由Juhn Atsushi Wada于1949年引入臨床，至19世紀90年代，全球約95%的癲中心開始采用Wada試驗進行術前語言和記憶功能優勢側的定位［14］。該項試驗主要包括四個方面，即腦電圖、DSA、異戊巴比妥或異丙酚頸內動脈彈丸式注射，以及語言、記憶功能和肌力測定。術前置入記錄電極，先測試手術側大腦半球語言功能和對側記憶功能，評估患者基線理解力、語言功能，而后再行復雜的圖片測試，直至腦電圖恢復至基線水平，以此判斷異戊巴比妥或異丙酚的藥物作用是否消失，45 min后再行對側大腦半球Wada試驗，步驟同上［15］。

Wada試驗作為一項侵襲性檢查技術，最大的缺點是并發癥較多。根據Loddenkemper等［16］報告，Wada試驗的并發癥發生率約為10.93%（74/677），包括腦病、癲發作、缺血性卒中、短暫性腦缺血發作（TIA）、穿刺部位出血等，其中永久性神經功能損害占 0.59%（4/677）。其他缺點還包括：（1）測試時間較短，需在藥物起效的3～5 min內完成測試，無法進行重復驗證，結果的可信度有待增強。（2）大腦半球功能抑制程度、患者配合度等均可影響測試結果。（3）腦血管解剖結構變異可導致無法試驗或結果偏差。（4）無法區分口頭語言與非口頭語言的優勢側。（5）無法檢測整個語言傳導環路［17］。一方面，Wada試驗的侵襲性限制了其在臨床的應用，另一方面，非侵襲性檢查技術如fMRI等的出現也使其在術前語言功能評估中的應用明顯減少［18］，但Wada試驗仍是術前判斷語言功能優勢側的“金標準”，是非侵襲性檢查技術無法取代的［19］。

三、功能影像學

1.fMRI 是一種非侵襲性的腦功能評估手段，操作簡便，執行認知、語言和運動任務時，相應功能區神經元被激活、血流和血氧水平改變，通過記錄這種變化信號明確相應功能區［20］。目前，fMRI在臨床應用廣泛，常用于顱內腫瘤的術前功能區定位，旨在縮小手術切除范圍、預測危險因素和減少術中功能區定位和手術時間［21］。fMRI定位語言功能區與Wada試驗具有高度一致性，Meta分析顯示二者一致性可達81%，尤其當優勢側位于左側大腦半球時其準確度高達94%［22］。一項針對fMRI與直接電刺激的對比分析表明，fMRI定位語言功能區的靈敏度為59% ～100%、特異度0～97%［1］。然而，不同的語言任務，以及不同的MRI設備、軟件、分析模式和計算方法，對術前語言功能區定位的敏感性和特異性存在明顯差異［20］。其不足之處為：（1）無法明確皮質下語言功能區活動。（2）無法區分關鍵語言功能區與調節性語言功能區［12］。（3）腫瘤及其周圍腦組織因水腫、靜脈回流障礙、神經元損害等導致的血流動力學改變，可影響 fMRI信號［19］。（4）存在運動相關偽差，例如心跳、呼吸引起的運動、頭部移動等［23］。（5）受語言任務、神經系統疾病、患者自身語言功能和配合度等因素的影響。

2.DTI 腦組織中水分子趨向沿白質纖維束擴散，DTI通過檢測水分子擴散方向以顯示白質纖維束，適用于追蹤皮質下語言通路，如上縱束、下額枕束、鉤束、下縱束等，可鑒別正常腦白質、腫脹腦組織與腫瘤的界限，也可明確是否發生纖維移位、破壞或被腫瘤浸潤［21］，對開展術中皮質下直接電刺激技術、預測手術風險有一定指導意義。對左側大腦半球外側裂周腫瘤患者手術前后的DTI研究顯示，術后短暫性失語患者語言相關纖維束數目減少［24］，該項檢查技術與術中直接電刺激定位語言功能區的一致性高達81%［25］。DTI的主要缺點源自其成像原理，顱內病變如腫瘤等可影響水分子的擴散特性，從而影響成像，其與fMRI的缺點相同，不同MRI設備、軟件、分析模式和計算方法可導致成像差異。但DTI若與fMRI聯合應用，則不僅能夠定位皮質語言功能區，而且可確定與語言功能相關的皮質下白質纖維束的走行，使術前語言功能區的定位更加精準。

四、腦磁圖

腦磁圖可通過檢測神經元興奮產生的生物電流磁場直接反映大腦皮質興奮性，如自發性或誘發的神經元電活動，目前主要用于中央溝、初級聽覺皮質和視覺皮質、語言功能優勢側和運動皮質的定位［20］。該項電生理學技術定位運動皮質的可信度較高，但有關其定位語言皮質的研究較少。據Tarapore等［26］觀察，在判斷生成動詞和物體命名語言任務時，腦磁圖與直接電刺激的定位一致性為2/12例、與導航經顱磁刺激的定位一致性為5/12例。腦磁圖亦可用于癲患兒語言功能區的定位，例如執行語言任務時可于額顳葉檢測到β振蕩衰減；用于定位語言優勢側，腦磁圖與直接電刺激、fMRI等的一致性高達89%［27］。盡管腦磁圖的精確性較低，但其對語言功能優勢側的分析更為全面，也適用于預測語言功能區膠質瘤切除術患者的預后［28］。與腦電圖相比，腦磁圖則具有更強的空間分辨力（2～3 mm）［29］，且信號不受頭皮、顱骨、硬腦膜以及其他中間組織的影響，也不會因肌肉或眼動而產生偽跡。腦磁圖的信噪比（SNR）較高，但易受周圍環境（如地球磁場）雜散磁場的影響，檢查費用較高、經濟效益較差，因此有關術前語言功能區定位的數據相對較少。

五、導航經顱磁刺激

經顱磁刺激（TMS）的原理是將置于頭皮的線圈通電后產生磁場，在大腦皮質區域形成電場，從而誘發神經元興奮或抑制。導航經顱磁刺激是將經顱磁刺激與導航系統進行整合，通過精確的皮質刺激或抑制以定位皮質功能區。單脈沖經顱磁刺激可刺激皮質興奮，用于運動功能區的定位；重復經顱磁刺激（rTMS）則抑制皮質興奮，用于語言功能區的定位。行經顱磁刺激時，應同時對雙側大腦半球進行運動和語言功能評估，先測定靜息運動閾值（rMT），定義為可引起運動誘發電位的最低刺激強度；語言功能區定位時設定刺激強度為靜息運動閾值的80%～120%、刺激頻率5～7 Hz，記錄患者基線物體命名情況，每張圖片展示700 ms、間隔2500～3000 ms，以及是否出現構音障礙、失語、錯語等［30］。

與直接電刺激相比，導航經顱磁刺激定位左側大腦半球腫瘤患者語言功能區的總靈敏度為90.2%、特異度23.8%，陽性預測值為35.6%、陰性預測值83.9%；定位Broca區的靈敏度100%、特異度13%，陽性預測值56.5%、陰性預測值100%［31］。導航經顱磁刺激定位語言功能區的準確率與直接電刺激的一致性較高，高于fMRI［32］。因此，對于不宜行喚醒手術的患者，可聯合重復經顱磁刺激和DTI，準確定位語言功能區，用于指導手術［33］。

導航經顱磁刺激檢查費用較低、操作簡便、精確性高，已越來越多的應用于膠質瘤患者術前語言功能區的定位。該項技術是唯一可于皮質誘發出短暫性功能改變的非侵襲性檢查方法，對語言功能區的定位優于fMRI和腦磁圖，雖不能完全替代術中直接電刺激，但可縮短術中喚醒刺激時間，對于無法行喚醒手術的患者可減少術后神經功能缺損的發生風險。其缺點是，無法定位皮質下白質纖維束，空間分辨力較低，存在誘發癲的潛在風險［34］。

綜上所述，侵襲性定位方法仍是語言功能區定位的“金標準”；在非侵襲性定位方法中，導航經顱磁刺激定位語言功能區的敏感性較高，雖然其他檢查技術的敏感性和特異性仍有待提高，但操作簡便、檢查費用低、并發癥少、患者易于接受等優點亦在術前語言功能評估中占據一席地位。多模態功能評估可以提高術前語言功能區定位的準確性，在某些特定情況下可替代侵襲性定位方法，是未來語言功能評估的發展方向。

利益沖突 無