系統性紅斑狼瘡/狼瘡性腎炎以B細胞為靶點的免疫抑制治療

張軍 唐茂芝 潘乾廣 趙洪雯

臨床是否對系統性紅斑狼瘡/狼瘡性腎炎（systemic lupus erythematosus/lupus nephritis，SLE/LN）采用免疫抑制治療一般由患者組織病理學的嚴重程度決定。對Ⅲ、Ⅳ或嚴重Ⅴ型LN患者，免疫抑制治療通常分為誘導期和維持期。誘導期持續時間大約4～6個月，以減輕活躍的腎臟炎癥和控制腎臟實質損害為治療目標。SLE/LN發病與B細胞異?；罨@著相關，其活化可導致病理性自身抗體和炎性細胞因子產生增加。因此，阻斷B細胞活化、清除活化的B細胞是SLE/LN治療的新思路。本文就以B細胞為靶點的免疫抑制治療在SLE/LN中的研究進展作一綜述。

1 抗CD20+、CD22+B細胞靶向治療

抗CD20單克隆抗體用于治療B細胞惡性腫瘤，也被用于治療多種自身免疫性疾病[1-2]。由于CD20是在不同B細胞亞群上表達的一種細胞表面標志物，因此抗CD20治療可致B細胞耗竭，通常治療時間至少持續6個月[3]?？笴D20單克隆抗體耗竭B細胞的機制包括抗體依賴性細胞介導的細胞毒性（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC）、補體依賴的細胞毒性以及B細胞增強凋亡[4]?？笴D20單克隆抗體治療MRL/lpr小鼠可使抗雙鏈脫氧核糖核酸（double-stranded deoxyribonucleic acid，ds-DNA）自身抗體下降，并改善腎臟病變[5]。使用抗CD20單克隆抗體治療NZB/WF1小鼠也可延緩腎小球腎炎的進展[6]。利妥昔單抗（Rituximab）對SLE患者B細胞的影響差異較大[7-8]。研究表明，Rituximab可致B細胞在給藥后2周內大量耗竭，12個月后約恢復到基線水平的65%[9-10]。盡管Rituximab在補體、抗ds-DNA和蛋白尿水平上有很大的改善，但并沒有改善腎臟結局，這可能與強有力的免疫抑制治療有關，抗CD20治療只消耗血液循環中表達CD20的B細胞，而不消耗組織中不表達CD20的B細胞和漿細胞[11]。雖然SLE患者抗CD20治療的臨床反應存在很大差異，但監測B細胞生物標志物有助于預測治療反應和疾病進程。B細胞的持續存在與較差的治療反應相關，記憶B細胞和漿細胞的早期增殖與疾病的早期復發相關[8]。較低的成漿母細胞可作為B細胞完全耗竭的預測指標，而治療6周時B細胞耗竭可增加不良反應的發生風險[12]。有研究報道，B細胞的快速增殖與疾病早期復發有關，抗ds-DNA水平高的復發患者中成漿母細胞百分比增加，而抗ds-DNA水平低的患者則伴隨著更高比例的B細胞[13]。然而，抗CD20單克隆抗體可在難治性或頻繁復發的SLE、嚴重的腎外狼瘡并發癥和類固醇最小化中可發揮作用[14-16]。在6個月標準誘導治療，或在環磷酰胺（cyclophosphamide，CYC）或嗎替麥考酚酯（mycophenolate mofetil，MMF）治療失敗LN患者病情惡化或未能改善時可使用Rituximab治療[17]。Rituximab應考慮用于其他免疫抑制劑和/或貝利木單抗（Belimumab）難以治愈的嚴重腎病或腎外(主要是血液學和神經精神病學)疾病的SLE患者，或其他免疫抑制劑禁忌證患者[18]。奧比努珠單抗（Obinutuzumab，一種新型的具有增強ADCC的2型單克隆抗體）與皮質類固醇和MMF的結合達到了對增殖性LN的主要和次要療效終點。同時，也可通過其他靶向B細胞表面分子如CD19（XmAb5871）和CD22（依帕妥珠單抗，Epratuzumab）治療來實現B細胞的耗竭[19-21]。

2 蛋白酶體抑制劑

蛋白酶體抑制劑可以有效地消耗漿細胞，是SLE/LN患者潛在有效的治療方法。在活躍的LN患者中，硼替佐米可以顯著消耗外周血和骨髓漿細胞，并改善對標準誘導治療無效患者的蛋白尿和血清學參數[22-23]。嵌合抗原受體T細胞（chimeric antigen receptor T cells，CAR-T）治療技術或可有更深遠和持續的B細胞耗竭，其在小鼠狼瘡模型中被證明是非常有效的[24]。

3 B 細胞激活因子（B-cell activating factor，BAFF）和增殖誘導配體（a proliferation-inducing ligand，APRIL）靶點抑制劑

抑制BAFF是SLE和LN的另一種治療方法。采用可溶性融合蛋白TACI-Ig或BAFF受體-Ig融合蛋白處理NZB/W F1小鼠可抑制蛋白尿，提高存活率[25-26]。Belimumab是針對可溶性BAFF的人源化IgG1γ單克隆抗體。一項前瞻性隊列研究顯示，Belimumab治療可在3個月時降低幼稚B細胞和自身免疫相關的B細胞，但在隨后的3年時間內對記憶B細胞和漿細胞相互轉換影響很小[27]。也有研究顯示，Belimumab對活動性非中-重度腎炎SLE患者有效[28-29]，腎病復發的風險降低[30]。對于活動性LN患者，接受Belimumab治療76周后，B細胞亞群大量持續減少，其中幼稚漿細胞樣B細胞減少80%～90%，CD19+/CD20+B細胞減少70%～75%，漿細胞減少50%～60%[31]。記憶B細胞對Belimumab表現出雙相反應，在第8周迅速增加，可能是由于這些細胞從淋巴組織到循環的短暫再分配，然后逐漸下降[31]。接受Belimumab治療的患者發生腎病復發的風險較低，這是否與B細胞庫的這些改變有關，目前仍不清楚。塔巴單抗（Tabalumab）是針對可溶性BAFF和膜結合BAFF的單克隆抗體。Tabalumab治療在活動期非腎性SLE患者中沒有達到理想效果[32-33]，也沒有顯示出任何對腎臟有益的結果[34]。此外，除標準誘導療法外，抑制BAFF療法也應謹慎使用[35]。靶向BAFF/APRIL軸的其他新生物制劑包括Blisibimod[36]（NCT01395745），RC18（TACI抗體融合蛋白；NCT02885610），AMG570（針對 BAFF 的雙特異性肽體）和ICOS配體（NCT02618967）。

4 B-T細胞相互作用的抑制劑

阿巴西普（Abatacept）是一種連接到IgG1 Fc部分的細胞毒T淋巴細胞相關抗原4(cytotoxic T-lymphocyte antigen 4，CTLA-4)融合蛋白，可以選擇性地干預CD28-CD80/86共刺激信號，從而減弱B-T細胞相互作用。體外研究表明，Abatacept可降低人B細胞中CD80/CD86的表達，削弱記憶的形成[37]。抑制共刺激分子在LN小鼠模型中已被證明是有效的[38]。Abatacept目前已被批準用于類風濕性關節炎（rheumatoid arthritis，RA）和幼年炎性關節炎的治療[39]。研究表明，使用Abatacept治療RA患者與記憶B細胞的選擇性減少有關，較高的基礎記憶B細胞計數可預測良好的治療反應[40]。然而，在皮質類固醇和MMF背景下使用Abatacept治療，可改善Ⅲ型或Ⅳ型LN患者的血清學指標和蛋白尿，但不能改善腎臟預后[41]。阻斷CD40/CD40L通路也是調節B-T細胞相互作用和人源化抗體的另一種創新方法[42]。

5 雷帕霉素靶點（mammalian target of rapamycin，mTOR）抑制劑

哺乳動物mTOR抑制劑是治療SLE/LN的新藥物。西羅莫司（RAPA）是一種mTOR抑制劑，對B細胞和T細胞均有抑制作用。一項體外研究表明，RAPA能有效抑制人記憶B細胞的增殖和漿細胞的分化[43]。從初治療的SLE患者中分離出的致病性記憶B細胞顯示出mTORC1的激活增加，這些記憶B細胞的增殖可以通過體外RAPA治療顯著抑制[44]。此外，用RAPA治療NZB/W F1小鼠可預防腎炎的發展并緩解腎炎，同時可減少腎內B細胞浸潤[45]。盡管有關SLE/LN患者使用RAPA的臨床數據不斷涌現[46]，但其對B淋巴細胞的作用仍有待充分了解。

6 小結和展望

B細胞異常在SLE和LN中具有重要的致病意義。選擇以B細胞為靶點治療SLE/LN是一種新的思路。現有的資料顯示Rituximab和Belimumab臨床應用安全有效，其他多數制劑仍處在不同階段的臨床試驗中，并有獨特療效和應用前景。Tabalumab、Atacicept對BAFF和APRIL的阻斷療法可使一定數量的患者中受益。A-batacept抑制B-T細胞的相互作用而降低腎病復發的風險可給LN患者帶來長期獲益。隨著臨床對SLE/LN患者B細胞生物特征深入研究，相信將來必會有新的、更具體的治療方法。