經(jīng)導管主動脈瓣置換術在主動脈瓣狹窄治療中的新進展

顏秋文 邵國豐

主動脈瓣狹窄（aortic stenosis，AS）是最常見的心臟瓣膜病之一，容易導致冠狀動脈缺血、腦缺血等，從而引發(fā)心絞痛或者其他嚴重的并發(fā)癥，目前已經(jīng)成為全球因瓣膜病導致死亡的第一病因[1-3]。因全球人口的老齡化趨勢，由主動脈瓣退行性變導致的AS發(fā)病率不斷增加。重度AS使得老年患者的疾病負擔加重[4-5]。2002年，Alain Cribier在人體上完成了全球首例經(jīng)導管主動脈瓣置換術（transcatheter aortic-valve replacement，TAVR）[6]。該例TAVR的成功為無法行手術治療的重度AS患者帶來了福音。隨后的研究不斷表明，TAVR在高危無法耐受常規(guī)手術治療的重度AS患者中，可明顯降低住院率、圍術期并發(fā)癥發(fā)生率及病死率[7-11]。隨著TAVR技術的不斷成熟，目前其已成為微創(chuàng)主動脈瓣置換的研究熱點，本文就該問題進行綜述。

1 TAVR適應證的拓寬

1.1 中危患者行TAVR治療的進展 2016年，Leon等[12]通過選擇57個中心的2 032例重度AS中危患者進行臨床隨機對照研究，平均年齡81歲，入組條件為經(jīng)胸外科醫(yī)師協(xié)會（the society of thoracic surgeons，STS）評估為中危（手術死亡率：4%～8%），分別行TAVR或傳統(tǒng)外科主動脈瓣置換術（surgical aortic-valve replacement，SAVR），以2年內患者的病死率和致殘性卒中發(fā)生率為主要研究終點，結果發(fā)現(xiàn)TAVR和SAVR的主要終點事件差異無統(tǒng)計學意義（19.3%比21.1%，P＞0.05）。經(jīng)股動脈入路TAVR的病死率或致殘性腦卒中發(fā)生率均低于SAVR；而在經(jīng)心尖入路中，TAVR的病死率或致殘性腦卒中發(fā)生率與SAVR相比差異無統(tǒng)計學意義。在兩組入路中TAVR的主動脈瓣瓣口面積較SAVR大，并且急性腎損傷、嚴重出血和新發(fā)心房顫動的發(fā)生率較低，而SAVR導致較少的血管并發(fā)癥和瓣膜反流。Thourani等[13]的研究同樣發(fā)現(xiàn)，重度AS中危患者行TAVR的1年病死率、腦卒中發(fā)生率以及瓣周漏發(fā)生率均低于SAVR。2017年，Baron等[14]發(fā)現(xiàn)TAVR術后患者相較于SAVR早期健康獲益更大，但僅限于經(jīng)股動脈入路的患者。研究者也表示該調查僅進行了2年的隨訪，仍需更長時間的研究來評估重度AS中危患者行TAVR或SAVR對生活質量的影響。同年，Reardon等[15]通過選取87個中心的1 660例重度AS中危患者進行隨機對照研究，平均年齡80歲，入組條件為經(jīng)STS評估為中危，結果提示，TAVR組相較于SAVR組主要終點發(fā)生率稍低（12.6%比14.0%），SAVR組急性腎損傷、心房顫動和術后輸血發(fā)生率較高，TAVR組瓣周漏發(fā)生率和永久起搏器植入率較高。2018年，Werner等[16]研究發(fā)現(xiàn)TAVR和SAVR組患者的院內病死率均為3.6%。2019年，Baron等[17]發(fā)現(xiàn)與SAVR相比，TAVR可提供更長的預期壽命和更低的長期費用，在經(jīng)濟方面更有優(yōu)勢。如果長期數(shù)據(jù)顯示TAVR和SAVR的晚期病死率相當，從臨床和經(jīng)濟方面考慮，TAVR可能是重度AS中危患者的首選治療策略。Makkar等[18]對重度AS中危患者分別行TAVR術或SAVR術，5年的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，兩組病死率或致殘性腦卒中發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（47.9%比43.4%，P＞0.05）。以上研究入組的患者平均年齡均在80歲左右，目前缺乏低齡患者的研究報道，因此得出的結論僅適用于高齡患者。

1.2 低危患者行TAVR治療的進展 2018年，Waksman等[19]通過選擇11家中心的200例重度AS低危患者，平均年齡73歲，入組條件為STS評估為低危（手術死亡率：＜4%），發(fā)現(xiàn)TAVR相對于SAVR是安全的，并發(fā)癥發(fā)生率較低，住院時間短，30 d病死率和腦卒中發(fā)生率為0。1年后的結果發(fā)現(xiàn)，少數(shù)TAVR術后患者在30 d時觀察到低衰減的小葉增厚，但從長遠來看對瓣膜血流動力學并沒有影響，短期看來TAVR與SAVR的術后病死率及致殘性腦卒中發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義[20]。2019年，Mack等[21]選擇71個中心的1 000例重度AS低危患者進行隨機對照研究，平均年齡73歲，入組條件為STS評估為低危（手術死亡率：＜4%）。結果發(fā)現(xiàn)，TAVR組1年主要終點事件發(fā)生率（死亡、腦卒中或再次住院）明顯低于SAVR組（8.5%比15.1%，P＜0.05），30 d腦卒中率和新發(fā)心房顫動的發(fā)生率也明顯低于SAVR組，TAVR組住院時間更短。兩組在主要血管并發(fā)癥、新的永久性起搏器植入或中重度瓣周漏方面差異均無統(tǒng)計學意義。Popma等[22]選取了1 403例患者進行隨機對照研究，平均年齡74歲，入組條件為STS評估為低危（手術死亡率：＜4%），結果顯示TAVR組24個月主要終點發(fā)生率低于SAVR組（5.3%比6.7%）。與SAVR組相比，TAVR組患者在30 d時發(fā)生卒中（0.5%比1.7%）、出血并發(fā)癥（2.4%比7.5%）、急性腎損傷（0.9%比2.8%）和心房顫動（7.7%比35.4%）均更低，但中重度主動脈瓣關閉不全（3.5%比0.5%）和起搏器植入率（17.4%比6.1%）較高。同年，Kolte等[23]研究發(fā)現(xiàn)，與SAVR組相比，TAVR組1年全因病死率更低（2.1%比3.5%），TAVR組術后心房顫動、出血、急性腎損傷發(fā)生率更低，而永久起搏器植入率和中重度瓣周漏發(fā)生率更高。Baron等[24]發(fā)現(xiàn)TAVR組患者術后的預后在1、6、12個月均優(yōu)于SAVR組。以上研究入組的患者平均年齡73歲，相較于中危患者略有下降，且最終臨床結果與SAVR并無太大的區(qū)別。然而以上研究隨訪時間較短，仍需長期的隨訪研究。

2 TAVR并發(fā)癥的研究進展

2.1 血管并發(fā)癥 研究表明，TAVR術后，主要血管并發(fā)癥（血管夾層、破裂及血腫）發(fā)生率及病死率高[25-26]。然而，隨著TAVR適應證的拓寬，低危及中危患者行TAVR術，主要血管并發(fā)癥的發(fā)生率及病死率均有所下降[27]。雖然如此，高危患者仍是TAVR術的主要人群，因此減少主要血管并發(fā)癥以及降低術后患者病死率仍然是主要任務。

2.2 永久起搏器植入及瓣周漏 近年來的研究表明，TAVR相對于SAVR而言，永久起搏器植入和瓣周漏的發(fā)生率更高[12-13，15，21-23]。相較于 2 年前，現(xiàn)在的 TAVR 術更多的是在擁有DSA設備及外科百級層流的手術室中進行，經(jīng)食管超聲心動圖使用率有了較大的降低，而TAVR術的并發(fā)癥（永久起搏器植入及瓣周漏）發(fā)生率并未明顯下降[28]。目前該方向研究尚缺乏實質性的進展。

2.3 腦卒中 Kapadia等[29]研究發(fā)現(xiàn)TAVR術后早期腦卒中或短暫性腦缺血的發(fā)作風險較高，且與1年病死率相關。Durko等[30]研究發(fā)現(xiàn)SAVR組30 d腦卒中發(fā)生率和術后腦病的發(fā)生率要高于TAVR組（5.4%比3.3%，7.8%比1.6%），在12個月時兩組差異無統(tǒng)計學意義。接受SAVR的患者早期腦卒中（30 d內）后生活質量要明顯低于TAVR的患者。Kapadia等[31]研究發(fā)現(xiàn)，在30 d時TAVR術較SAVR術的腦卒中發(fā)生率稍低（3.7%比5.1%）。在兩組患者中，術后第1天腦卒中發(fā)生率達到峰值，隨后的48個月都保持在較低水平。且腦卒中的發(fā)生率與生活質量下降相關。Huded等[32]研究發(fā)現(xiàn)，在30 d內發(fā)生腦卒中的TAVR術后患者中，超過半數(shù)發(fā)生在3 d內。腦卒中的發(fā)生與30 d病死率增加相關。腦卒中的預防應成為各大中心的研究熱點。

2.4 左心耳血栓 2015年，Williams等[33]發(fā)現(xiàn)了左心耳血栓的危害。Palmer等[34]發(fā)現(xiàn)，在行TAVR的患者中，左心耳血栓的發(fā)生率很高，且左心耳血栓栓塞與圍術期卒中相關。Kapadia等[35]則認為目前尚不明確左心耳血栓存在的臨床意義，但可認為其與腦卒中相關。Szekely等[36]認為左心耳血栓與TAVR術后患者的預后相關。

2.5 心房顫動 Vora等[37]研究了2011至2015年接受TAVR治療的13 556例患者，發(fā)現(xiàn)有1 138例（8.4%）發(fā)生了心房顫動（經(jīng)股動脈入路的患者為4.4%，非經(jīng)股動脈入路的患者為16.5%），且這些患者中以高齡和女性為多。發(fā)生術后心房顫動的患者1年病死率高于未發(fā)生心房顫動的患者。新發(fā)心房顫動但未接受抗凝治療的患者中，1年病死率也高于接受抗凝治療的患者。因此術后心房顫動的預防對于患者預后至關重要。

3 TAVR并發(fā)癥的處理

3.1 雙抗治療在TAVR中的應用 Huded等[32]發(fā)現(xiàn)患者在出院時是否接受雙重抗血小板治療與30 d時腦卒中的發(fā)生無關，是否接受口服抗凝治療與30 d時腦卒中的發(fā)生同樣無關。該發(fā)現(xiàn)質疑了TAVR后強化抗栓治療的有效性。利伐沙班的抗血栓療效較抗血小板更有效。但是，與基于抗血小板藥的策略相比，基于利伐沙班的策略與更高的病死率、血栓栓塞并發(fā)癥發(fā)生率及出血風險相關[38]。Dangas等[39]發(fā)現(xiàn)在TAVR術后無抗凝指征的患者中每天使用10mg利伐沙班抗凝的治療方法對患者無益。目前針對TAVR術后患者的抗凝治療沒有確切的指南參考。仍需大量長期實驗來證實這兩種治療方案的可行性[40-42]。

3.2 腦栓塞保護裝置（cerebral embolic protection，CEP）的應用 TAVR已成為重度AS高危患者的主要治療手段。盡管設備技術和程序技術均有所發(fā)展，但圍術期腦卒中仍是TAVR的嚴重并發(fā)癥。主動脈瓣鈣化碎片和主動脈粥樣硬化斑塊的栓塞是圍術期腦卒中的病因之一。因此，通過在TAVR期間使用CEP隔離栓塞碎片來預防卒中。已有評估證實了該裝置的安全性和有效性，在99%的患者中捕獲了栓塞碎片，且未改變神經(jīng)認知功能[43]。Seeger等[44]研究發(fā)現(xiàn)，帶有CEP的TAVR較無CEP的TAVR圍術期腦卒中發(fā)生率顯著降低（1.88%比5.44%）。Haussig等[45]認為使用CEP可減少潛在受保護區(qū)域缺血性腦病變的發(fā)生率。但觀察性研究的證據(jù)由于缺乏隨機對照研究的嚴格性，在確定療效方面受到限制。因此不能僅僅通過捕獲多少的栓塞碎片來判斷CEP的效果[46-47]。CEP廣泛應用于臨床仍需要大量實驗研究的證據(jù)。

4 小結與展望

大量研究已證實TAVR在中危與低危的重度AS高齡患者中的獲益并不小于SAVR。且TAVR術后早期并發(fā)癥的發(fā)生率更低，患者的生活質量也更高。而對于TAVR術后腦卒中的治療仍需大量的實驗研究證據(jù)，且目前缺乏對于TAVR術后瓣周漏及永久起搏器植入的處理措施。關于較低齡患者行TAVR治療的研究報道同樣不多。希望未來的研究可以更多地將TAVR這項技術的獲益帶給全球患者。