制定我國潛伏性結核感染全人群防控策略

竺麗梅 陳燦燦 陳偉 胡曉光 張亞男 馬俊揚

我國結核病的流行特征還不清晰，尚未形成成熟的系統性干預策略，并且缺乏行之有效的結核病高負擔國家防控方案借鑒[1]。因此，積極研制并高效運用創新技術，針對潛伏性結核感染(latent tuberculosis infection，LTBI)人群危險暴露的決定因素(如LTBI人群產生的原因、轉歸的趨勢、轉歸的影響因素等)采取措施，從而降低整個LTBI人群危險因素暴露水平的LTBI全人群防控策略的探索研究具有重要價值。

一、國外LTBI管理現狀

現階段世界衛生組織(WHO)將LTBI的管理和預防性治療作為降低結核病發病率的重要舉措。WHO[2]于2013年首次提出了2035年終止全球結核病流行的總目標(發病率10/10萬以下)，取代了之前的現代結核病控制策略(1991—2005年)和遏制結核病策略(2006—2015年)；報告中強調系統篩查密切接觸者和高危人群、為高危人群提供預防性治療及接種抗結核病疫苗是實現目標的支柱和組成部分。2017年11月《終結結核病問題莫斯科宣言》和2018年9月《關于防治結核病問題的政治宣言》等后續政策文件中，WHO一再重申了LTBI干預管理在終止結核病進程中的重要地位。基于高質量的科學研究和證據等級，WHO先后更新發布了2015年版和2018年版LTBI管理指南；2020年3月，WHO發布《WHO關于結核病的更新指南：結核病的預防性治療》[3]，明確結核病預防性治療的提法，取代之前LTBI治療的概念，提升LTBI作為結核病病程階段進一步加強管理的重要性；強調應確定進行LTBI檢測和結核病預防性治療的人群，并指出在確定發生結核病的高風險人群時，應考慮該國結核病的流行病學特征和傳播方式，以便優化治療方法以提供持久的保護。

20世紀后期，歐美發達國家依賴于衛生保健服務的普及和社會經濟的迅速發展，結核病發病率大幅降低(年遞降率約10%)，目前已經實現“終止結核病”的目標[2]。LTBI人群的化學藥品預防性治療已成為發達國家結核病控制計劃的核心戰略[4]。1960年代以來，美國公共衛生服務部門通過治療LTBI來減少結核病的發病數，借助LTBI管理實現了結核病的有效防控[5]。近期，基因技術助力的LTBI與結核病患者轉化關系研究(估算約80%的結核病患者由LTBI轉化而來)[6]，以及全國范圍內的LTBI流行狀況調查(發病風險較高的因素為移民、密切接觸結核病患者及種族等)，均支持美國決策部門仍將LTBI和相關風險群體的管理和治療作為實現“消除結核病”目標(發病率1/100萬以下)的重要手段[5]。值得一提的是，20世紀90年代受多種復雜因素影響，美國結核病發病率異常升高，這種情形下美國消除結核病咨詢委員會將結核病預防和控制優先策略調整為發現和治療活動性結核病患者與篩選LTBI并提供預防性治療并重[7]。美國防控結核病最值得我們借鑒的經驗是，從國情實際出發制定結核防控策略，多種策略并舉協同發揮作用。

二、我國LTBI管理現狀

(一)我國LTBI管理相關政策

《“十三五”全國結核病防治規劃》指出，應對傳染性肺結核患者的兒童密切接觸者中發現的LTBI者進行重點觀察，這一時期LTBI人群的管理局限在傳染性肺結核患者的兒童密切接觸者中；同時也指出，創新方法和手段，充分利用移動互聯網等新技術為患者開展隨訪服務，技術革新可為結核病健康管理服務提供更廣闊的操作空間[8]。《遏制結核病行動計劃(2019—2022年)》指出目前結核病防治工作中，需要進一步深入分析疫情特征，找準重點人群，有針對性地開展精準預防，降低發病風險；并指出探索擁有自主知識產權的結核病新型診斷技術，支持新型疫苗自主研發，提高疫苗對人群的保護效率[9]。在政策文件提升LTBI管理重要性的同時，我國結核病預防控制相關的技術性文件也對LTBI的發現和干預措施做出了具體規定。《WS 196—2017 結核病分類》[10]將LTBI視為結核病病程的一個階段；《中國結核病預防控制工作技術規范(2020年版)》[11]強調對LTBI進行預防性治療能減少該人群發生結核病的機會，是結核病預防的重要措施之一。近年來，我國結核病防控政策文件中針對LTBI的管理方針逐漸明晰，逐漸重視LTBI管理對結核病疫情防控的重要作用，并且強調加大科技創新助力LTBI的防控。

(二)我國LTBI管理存在的難題與困境

《“十三五”全國結核病防治規劃》同時指出現行結核病防治服務體系和防治能力還不能滿足新形勢下防治工作需要[8]。有專家認為針對LTBI人群管理并非現階段結核病防控策略的重要組成部分[1]。筆者認為我國現階段LTBI管理在實踐工作中存在一定的難題與困境，現分析如下。

1. LTBI高危人群對我國結核病發病率貢獻率偏低：《學校結核病防控工作規范(2017版)》[12]、《學校結核病疫情流行病學調查和現場處置專家共識》[13]、《腫瘤壞死因子拮抗劑應用中結核病預防與管理專家共識》[14]、《HIV合并結核分枝桿菌感染診治專家共識》[15]等規范指南對處于聚集性場所、免疫力低下等高危情形的LTBI人群預防發生結核病給出了具體的指導意見。此外，《遏制結核病行動計劃(2019—2022年)》將結核病防治的重點人群概括為病原學陽性患者的密切接觸者、65歲以上老年人、糖尿病患者、艾滋病病毒感染者/艾滋病患者、結核病發病高風險兒童、在校學生和教職工、流動人口等[9]，并強調對重點人群“有針對性地開展精準預防，降低發病風險”，實質是將LTBI高危人群納入結核病防治“重點人群”進行關注和管理。

LTBI人群體內已感染結核分枝桿菌，是結核病發病的絕對危險因素。如果僅對WHO推薦應進行LTBI干預和管理的高危人群——艾滋病病毒感染者/艾滋病患者、活動性結核病密切接觸者、免疫抑制劑使用者等進行預防性治療，我國結核病發病情況將出現流行病學中的“風險悖論”現象，即多數患者來自數量龐大的低危人群，而非少數的高危人群[15]。例如，艾滋病病毒感染者/艾滋病患者結核病發病例數僅占我國結核病年發病例數的2%[16]；非家庭密切接觸者的在校學生肺結核患者例數在全國肺結核患者中的占比不足5%[17]；且有研究表明，78%的非家庭密切接觸者的結核病傳播并非由“指示病例”導致[18]。在結核病防治工作中，關注LTBI高危人群并開展預防性治療固然是一項重要內容，但是由于此類人群數量有限，對我國結核病發病率貢獻率偏低，所以需要提高認識及開拓新的科學策略。

2. LTBI人群發生結核病風險特征尚未明確：我國大規模的LTBI人群是結核病新發患者的重要來源，然而目前該人群的發病風險特征尚未明確。我國LTBI管理主要采用高危人群策略，即針對已暴露(體內感染結核分枝桿菌)的個體，而非探究和改變發生暴露的根本原因[19]。筆者以上所述美國通過全國范圍內的LTBI流行狀況調查，揭示本國LTBI發病風險較高的相關因素，進而指導美國改進LTBI檢測和治療策略值得我們借鑒。我國LTBI人群的產生的原因、轉歸的方向、再感染風險和發病風險的大小、不同地區和人群的分布情況等風險特征尚未全面掌握。在尚無LTBI檢測金標準的情況下，借助科研手段監測并評估我國LTBI人群發生結核病風險特征并用于指導策略制定至關重要。

3. 現有LTBI篩查手段普遍存在局限性：目前，常用的LTBI篩查手段主要有結核菌素皮膚試驗(TST)和γ-干擾素釋放試驗(IGRA)。TST操作簡便，成本低廉，在我國使用廣泛；但其抗原成分復雜，易受卡介苗接種和非結核分枝桿菌感染的影響，特異度較低。IGRA的特異度較高，但其操作程序復雜，技術要求高，需要專門的檢測設備，且費用昂貴，不適合大規模人群篩查。有觀點認為，對TST陽性者進一步行IGRA檢測能夠提高檢測的準確性[20]。所以，綜合考慮檢測手段的操作成本和時間成本，當前亟需開發和使用更為可靠、簡便、高效的結核感染篩查手段。

4. LTBI人群預防性服藥推廣困難：約5%～10%的LTBI人群會發生結核病，未發病時其與健康人無異。而堅持預防性服用化學藥品的方式令LTBI人群在行為上與眾不同[21]，凸顯其特殊性，增加其心理壓力；同時在我國LTBI干預的健康教育嚴重缺失的情況下[20]，LTBI個體服藥意愿和自覺性難以保證。此外，WHO推薦的LTBI預防性化療方案均未在我國人群中開展過基于隨機對照研究設計的安全性和有效性評價；并且WHO推薦方案均以DOTS為前提[22]。在我國，針對LTBI人群做到DOTS難度很大。究其原因，筆者認為現階段我國缺乏系統的LTBI管理體系及相應的指導性規范，對于暴發性疫情無直接關聯的LTBI人群的督導服藥管理，一般不在醫務人員或者公共衛生人員的工作職責范圍之內。對于我國這樣的結核病高負擔國家，需要對數量龐大的“低危”LTBI群體加強關注和疏導，但如果對所有LTBI者進行服藥干預，缺乏科學性和可操作性，更不符合成本效益[23]。

三、我國LTBI全人群防控策略

(一)推行全人群預防篩查策略

全人群防控策略不同于高危人群防治策略，而是針對人群中危險暴露的決定因素采取措施。既往認為，全人群策略最經常應用的手段是健康教育，然而全人群策略上升至層次更深的措施，是改變個體行為發生的背景環境，而非行為本身[24]。LTBI全人群防控策略的主旨是：從根本上營造能夠促進個體采納健康行為的環境，營造切斷結核病傳播和流行的環境。針對目標人群覆蓋范圍及管理措施的側重點不同，筆者將結核病預防策略歸納為全人群預防篩查策略和高危人群預防治療策略。全人群預防篩查策略的關注對象是一般人群，通過加強全社會健康教育，尤其是國家政策引導及采用適宜在全人群中普及的公共衛生手段(如主動篩查、接種疫苗)，降低疾病對全社會的危害。高危人群預防治療策略更關注結核病疾病本身對于個體的危害及個體預防性治療，而此策略在我國施行具有局限性，效果也受到明顯限制。WHO和我國政策文件中一再強調開發、研制和迅速利用新的工具、干預措施和戰略，依靠篩檢技術創新、免疫接種等更為可及的手段[2，8]。因此，推行惠及更廣泛人群的全人群預防篩查策略，將成為高危人群預防治療策略的有力補充。

(二)落實政策引導，掌握LTBI人群發病風險特征

WHO“終止結核病”目標及措施依據的是低發病率國家的成功經驗，這些經驗是否適合我國還需要經過長期的實踐與時間的驗證。結合我國結核病防控工作實際，針對新發結核病患者的早發現、早治療，以及減少或避免耐藥患者產生并加強耐藥患者管理，對于快速降低結核病的傳播具有重要現實意義[25]。與此同時，現階段推行LTBI全人群防控體系建設并非能夠一蹴而就，我國尚缺乏LTBI管理的多中心、大樣本數據及調查研究，還需要制訂更多的LTBI人群預防方案，并對其效果進行評估；通過試點研究掌握LTBI人群發病風險特征，找準我國LTBI人群產生與轉歸的影響因素，開展精準預防，并建立統一的操作標準和技術指南，加強政策性指導文件在實際工作中的引導作用。

(三)創新技術助力LTBI管理模式

1.新型診斷技術：2020年4月，我國擁有完全自主知識產權的新型結核感染診斷試劑重組結核桿菌融合蛋白(EC)[該制品名稱是國家藥典委員會確定的藥品中文通用名稱，“EC”為重組融合蛋白“結核分枝桿菌早期分泌性抗原靶6(ESAT-6)和培養濾液蛋白10(CFP-10)”](簡稱“EC”)獲批上市。該產品系運用基因重組技術將結核分枝桿菌差異區域1(region of difference-1,RD-1)ESAT-6與CFP-10高效融合表達于大腸埃希菌制成；因RD-1基因在卡介苗中缺失，故EC皮膚試驗檢測只對結核分枝桿菌敏感，與卡介苗無交叉反應。因此，EC皮膚試驗結果不受卡介苗接種的干擾，可實現結核感染和卡介苗接種人群的有效鑒別。以此為基礎，研制替代卡介苗、針對LTBI預防、卡介苗接種后加強免疫等結核病疫苗，可實現對不同感染背景與免疫狀態人群的精準免疫，從而構建惠及全人群的結核病免疫預防體系[22]。

2.數字化管理系統：我國針對結核病的系統化管理主要集中在新生兒及結核病患者，即將卡介苗納入新生兒計劃免疫并將接種情況錄入免疫接種系統，而結核病患者的臨床治療和督導管理歸口在結核病定點醫院和(或)基層疾病預防控制中心。我國LTBI人群規模龐大，人口流動、疾病轉歸更加復雜，而目前尚缺乏統一的管理模式。依托互聯網、利用大數據，當前國內軟件科技研發機構不斷建立完善的在線數字化健康管理平臺(比如阿里巴巴網絡技術有限公司推出的“健康碼”)，為我們加強LTBI精準管理提供了新啟示。運用新篩查手段將不同感染背景與免疫狀態的人群細分，并借助數字化健康管理軟件系統，不僅能夠對LTBI人群進行科普及預防指導、隨訪，而且獲得的全人群結核病發生與轉歸大數據，可作為全民健康調研的基礎數據之一，開展國家層面流行病學分析和防控。

四、結語

2020年3月24日是第25個世界防治結核病日，相關主題會議上WHO總干事譚德塞指出：“加強預防是實現到2035年消除結核病這一目標的關鍵。”[26]在我國，結核病疫情存在特殊性，并且在流行病學特征尚不清晰的情況下，應該加強政策引導與科研支撐，充分借助創新生物學和電子信息技術手段，構建和完善我國LTBI全人群防控策略，并將其作為患者管理策略和高危人群防控策略的重要補充，對逐步實現“終止結核病”戰略目標具有重要意義。

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