非手術中青年腦出血患者預后影響因素研究進展

張 欣， 呂曉民， 魯瑩雪， 李萌萌綜述， 呂 洋審校

腦出血是指非創傷性原發性的腦實質內出血，占卒中總人數的20%，其具有發病率高、病死率高、致殘率高及復發率高等特點，嚴重危害人類的生命健康[1]。最新數據表明，人群中腦出血的發病率為12～15/10萬人年，3 m內的死亡率為20%～30%[2，3]，超過70%的患者早期出現血腫擴大或累及腦室，青年腦出血占10%～15%[4，5]，同時，中青年腦出血患者的預后直接影響到患者的生活質量及社會經濟負擔[6]，2003年我國統計腦出血的直接醫療費用為137.2億/y[7]，研究表明，血壓、血糖、早期意識及出血的部位、出血量等因素可導致病情惡化或預后不良。因此，早期認識并及時干預中青年腦出血患者的預后影響因素具有重要的臨床意義。綜上，本文將對中青年腦出血患者預后影響因素，包括臨床、實驗室及影像學指標進行綜述。

1 臨床表現

相對于老年患者，中青年的病因及臨床表現有所不同，相對于老年患者，中青年腦出血患者的危險因素通常是由結構損傷或高血壓引起的，而關于中青年患者的臨床表現仍有部分爭議。LoesCA調查了1980年至2010年間，當地醫院98例18～50歲的ICH患者[8]。常見癥狀為劇烈頭痛(70例，71.4%)，惡心(32例，32.7%)，意識障礙(64例，65.3%)，病死率20.4%(n=20)。Koivunen回顧性分析2000至2010年間336例青年腦出血患者，并與老年患者進行比較[9]。他們發現最常見的癥狀包括：運動性偏癱[n=189(56.3%)]，頭痛[n=164(48.8%)]和惡心[n=120(35.7%)]，3 m死亡率為17%。Bernardo回顧性地選擇了161例65歲以下的ICH患者，記錄了2002年至2018年間的住院死亡率以及成人出院后的死亡率和復發性中風[10]，結果顯示14.9%的患者死于醫院，5 y生存率為92.0%，10 y生存率為78.1%，15 y生存率為62.0%。最近，Sanne對15527例患者進行了回顧性分析[11]，發現1776例患者在中風后30 d內死亡，1764例患者(23.2%)在9.3 y的隨訪中死亡，17.0%在15 y內死亡。

2 臨床指標與預后

2.1 意識障礙 意識水平是血腫擴大的預測指標，當血腫擴大侵及大腦上行網狀激活系統及大腦皮質時，患者出現意識障礙。美國國立衛生研究院卒中量表評分(National Institutes of Health Stroke scale，NIHSS)和格拉斯哥昏迷量表(Glasgow coma scale，GCS)是反應患者的嚴重程度的重要參考依據[12]。NIHSS是一個綜合的卒中量表，共15項，由Thmos等于1989年設計[13]。用于急性腦卒中的治療研究。該量表主要用于評價腦卒中患者的神經功能損害程度[9]。近期Broderick等[14]總結了從2011年7月1日至2016年6月30日的86例腦出血患者的臨床數據，患者年齡為18～45歲的中青年，采用卡方檢驗評估腦出血評分與預后的關系，結果顯示患者NIHSS評分與患者預后呈負相關性。2018年中國的周紅霞教授[15]團隊回顧性分析2005年6月至2015年6月天津環湖醫院收治的196例中青年腦出血患者入院后30 d內的臨床資料，單因素回歸分析發現GCS、NIHSS的分數與腦出血患者早期死亡呈負相關。2019年趙小景研究團隊[16]對189例入院24 h的急性中青年腦出血患者分別進行NIHSS評分，通過 ROC曲線下面積來評估預后，結果發現 ROC曲線下面積為0.845，分度值分別為17，預測準確率為79.9%，提示NIHSS評分對急性腦出血患者的短期預后有較好的預測價值。綜上，現有的研究結果顯示，腦血管患者入院NIHSS評分及CGS評分的高低是反映患者預后不良的重要因素，但目前的臨床研究數量較少，對預后的具體影響程度仍需進一步研究。

2.2 血壓 原發性腦出血急性期血壓管理存在保守和積極兩種方案，目前多數學者認為人院時高血壓與腦出血患者的不良預后呈正相關，因為早期血壓控制尤其是收縮壓的控制可預防血腫的進一步擴大[17，18]。2017年Aigner等[19]收集了2007年至2010年26個臨床卒中中心的2125例年齡在18～55歲之間的腦出血患者，計算8個危險因素包括高血壓對原發性腦出血的預后影響，結果發現高血壓是腦卒中的主要危險因素，占27.1%。2018年Mustanoja等[20]評估334例50歲以下首次非創傷性急性腦出血患者血壓與死亡率之間的關系。結果發現SBP≥160 mmHg患者的死亡率顯著高于對照組。2019年Bernardo等[10]回顧性分析從1997年至2018年65歲以下的腦出血患者的臨床資料，結果發現血壓升高是腦出血后長期死亡率的獨立預測因素。雖然現有研究均表明降壓可以改善中青年腦出血的預后，但是相關的臨床研究數量較少，在不限制年齡的部分研究認為二者無絕對關系，并且認為早期降壓并不能改善患者的病死率，因此，早期血壓與血腫擴大及預后間的關系仍需要進一步探索。

2.3 血糖 目前研究腦出血患者血糖升高使血腫擴大，導致死亡率升高，但同時50%以上的患者伴有高血糖[20]。2015年Koga等[21]認為短暫性血糖升高是因腦出血導致的應激反應，高血糖可引起酸中毒、炎性細胞因子釋放和自由基形成，增加血腦屏障的通透性和完整性，可導致活動性出血加重。2015年Koivunen等[22]人回顧分析了2000年1月至2010年3月16至49歲腦出血患者的臨床資料，結果發現高血糖是腦出血患者3 m死亡率的相關因素。2019年Bernardo等[10]回顧性分析從1997年至2018年65歲以下的腦出血患者的臨床資料中同樣發現，血糖升高是腦出血后長期死亡率的獨立預測因素。2018年中國的周紅霞教授[15]團隊回顧性分析2005年6月至2015年6月天津環湖醫院收治的196例中青年腦出血患者入院后30 d內的臨床資料，采用Cox風險回歸模型進行單變量和多變量分析發現血糖對中青年腦出血預后有統計學意義。但是，部分不限制年齡的研究表明，臨床過度控制血糖也可能增加危重患者的死亡率[23]。因此，關于血糖水平對于中青年腦出血患者的預后仍需進一步研究。

3 影像學指標與預后

3.1 基線腦出血量 腦出血量與病后死亡率呈顯著相關，有研究表明，超過30 ml的血腫擴大的可能性明顯高于出血量較少(10 ml)出血的可能性[24]。同時，研究表明，較大基線出血量造成外周血管二次機械剪切，即血腫牽拉周圍組織，致周圍微小血管破裂進一步誘發活動性出血[25]。2014年趙衛麗[26]回顧性分析了90例中青年高血壓性腦出血患者的臨床資料、影像學表現及預后，結果發現不同出血量導致死亡率的差異有統計學意義。出血量≤30 ml病死率9.6%，出血量≥80 ml病死率80%，出血量較大的病死風險明顯高于出血量較小的患者。中線移位程度與患者病死率有顯著差異，中線無移位的患者病死率為2.63%，中線位移>10 mm者病死率高達85.7%。綜上，較大出血量可導致腦出血患者較差的預后。

3.2 血腫形態和密度 根據血腫形狀和密度可以預測血腫是否擴大。Fujii等[27]認為血腫形狀不規則由多個病灶所致，易導致活動性出血。Barras等[28]將血腫形態分為5型，并認為血腫形態越不規則，其血腫擴大風險越高。早期Fujii[27]回顧性分析627例腦出血患者發病后24 h內入院的臨床資料。入院時進行第1次CT檢查，入院后24 h內進行第2次CT檢查。采用單因素及多因素分許評估多個臨床指標，結果發現血腫形狀不規則可增加血腫增大的可能性。一些特定的影像學征象可有效預測血腫的增大可能性，CT顯示血腫密度不均勻表示有新鮮出血，2007年Wada等[29]提出CTA斑點征，是血腫擴大和預后不良的影像學特征，為CT對比劑外滲所致，提示病灶部位有活動性出血或破裂血管再出血，其預測血腫擴大的敏感度為51%～98%，特異度為50%～89%。后續黑洞征被提出，黑洞征表現為在平掃CT血腫內相對高密度區域包裹相對低密度區域所致，研究[30，31]表明黑洞征與血腫擴大相關，其預測血腫擴大的敏感度為43.8%，特異度為84.54%，陽性預測值和陰性預測值分別為48.28%和82.00%。雖然血腫的形狀和密度可預測血腫的預后，但是大部分研究并無年齡限制，因此，對于中青年的血腫形態對于預后的影響仍需進一步研究。

3.3 出血部位 腦內的不同結構具有不同功能，因此，出血部位可影響腦出血的預后。腦室內出血(intraventricular haemorrhage，IVH)時，預后較差的風險較高，研究表明IVH患者的白細胞計數、凝血酶復合物、纖溶蛋白酶原復合物和D-二聚體水平較高，表明其處于纖溶系統應激狀態，可導致血腦屏障破壞及血管完整性而導致再出血[32]。2018年中國的周紅霞教授[15]團隊同樣分析了出血部位與中青年患者預后的關系，研究結果表明，在腦出血早期出現幕下出血和腦室擴大可導致中青年腦出血患者死亡風險增加。部分無年齡限制的臨床研究中顯示腦室出血與預后不良相關，但是少量出血并無影響[33，34]，因此，關于出血部位對預后的影響程度尚無定論，并且中青年患者的臨床研究較少，因此，仍需進一步的臨床研究。

4 實驗室指標與預后

4.1 凝血功能異常 凝血功能可直接影響血腫是否擴大，研究表明纖維蛋白原、D-二聚體、血小板水平是血腫擴大的預測因子，其中纖維蛋白原、D-二聚體與血腫擴大呈正相關，血小板與血腫擴大呈負相關[35]。一項收集251例患者臨床資料的回顧性研究[36]表明，抗血小板治療是血腫擴大的獨立危險因素，因此，凝血功能影響患者的預后，糾正凝血障礙是臨床干預的方向。

4.2 炎癥因子 炎癥反應參與腦出血后腦損傷的病理生理過程，炎癥標志物如白細胞計數、白細胞介素-6、C-反應蛋白(C-reactive protein，CRP)等與血腫擴大相關。研究發現[37]通過患者CTA影像學成像統計后發現，CRP>10 mg/L導致腦出血患者血腫擴大的風險更高。此外，炎癥反應會破壞凝血功能和血管壁完整性，從而增加活動性出血的風險[38]。

4.3 免疫因子 免疫因子在腦出血發生發展過程中發揮重要作用。生理條件下，巨噬細胞移動抑制因子( Macrophage mobility inhibitor，MIF)在神經細胞、腦脊液和血中表達穩定，腦出血時，MIF表達失調，血中含量發生明顯變化[39]。高遷移率蛋白-1(high mobility group box-1，HMGB-1) 是一種炎性介質，在患者組織損傷及修復過程中具有放大炎癥反應的作用，不僅對多種疾病的發生抑制，且對外界刺激的敏感性低，穩定性強。近年來，在腦血管疾病中，組織基質金屬蛋白酶抑制劑-1(tissue inhibitor of metalloproteinase，TIMP-1)受到越來越多的學者關注[40]。

5 其他因素

5.1 種族 不同人群地遺傳異質性較大，可能直接影響腦出血患者地預后。2020年5月Miyares等[41]將登記的418例年齡<50歲腦出血患者進行研究，采用Logistic回歸分析確定與不良結局相關的因素，并按種族/民族進行分析，以確定這些組之間的差異。418例患者中，其中48例(12%)為白人，173例(41%)為黑人，197例(47%)為西班牙裔。對于幕上腦出血患者，黑人患者(OR，0.42)和西班牙患者(OR，0.34；P=0.01)在調整后或其他與預后不良相關的因素后，其預后優于白人參與者。

5.2 遺傳因素 有特定基因突變的青年腦出血患者，復發率高于普通人群，并且遺傳因素對年輕患者的影響更大。如COL4A1 基因突變患者在運動時極易發生腦出血，患者常表現為反復腦出血。因為COL4A1編碼蛋白質是許多組織基底膜的主要成分。Meuwissen等[42]在2005年至2013年間，對183例青年腦出血患者的COL4A1和COL4A2進行了診斷性DNA分析。共檢測到21個COL4A1和3個COL4A2突變，新突變率高達40%。此外，APOE、KRIT1、CCM2、PDCD10、APP40、KRIT1、CCM2和PDCD10等基因突變均有可能影響青年出血患者的預后[43]。

5.3 性別 相對于男性，女性有更好的生活習慣及較少的危險因素，同時，中青年女性雌激素可通過與血管壁雌激素受體結合，發揮其特有的生物效應，從而抑制血管平滑肌細胞的增殖和移行，從而對血管起保護作用[44]。目前的研究尚未發現性別對預后的影響，但相關臨床研究少，仍需進一步研究。

綜上所述，腦出血是一種神經內科常見病，而年輕人群患病率正在上升，年輕的腦出血患者的預后直接影響家庭及社會。血壓、血糖、意識、出血量、出血部位、血腫形狀及密度、炎癥因子、凝血功能、種族、性別及遺傳因素均有可能影響中青年患者的預后，但相關研究仍較少，對于預后影響因素的了解及控制十分重要，希望今后能有針對年輕人預后更多的臨床研究。