二甲雙胍對原發性高血壓合并糖尿病患者左心室肥厚的影響

李純誠 王 妍

隨著人們生活水平的提高和飲食結構的改變，原發性高血壓在臨床上越來越常見。左心室肥厚（left ventricular hypertrophy, LVH）是高血壓患者心臟損傷最主要的表現，其屬于心室重塑，是心室對心臟負荷增加的適應性改變，若不進行及時控制，其可能導致心臟功能減退，引起心力衰竭，但單純控制血壓難以干預LVH 發生和發展[1]。糖尿病同屬于代謝綜合征，且與高血壓常合并發生，其參與高血壓患者的心室重塑過程，加重患者的LVH 程度，不利于其預后。二甲雙胍是目前臨床上常用的一線降糖藥物，除能有效控制血糖外，還具有保護心血管作用，逆轉左心室重塑。國內以往研究多就二甲雙胍對原發性高血壓合并糖尿病患者的血壓和血糖的影響進行探究[2-3]，較少研究關注其對患者LVH 的影響。本研究就二甲雙胍對原發性高血壓合并糖尿病患者的LVH 的影響進行分析。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年10月至2019年5月蘇州市中醫院收治的106 例原發性高血壓合并糖尿病患者為研究對象，其中男59 例，女47 例，平均年齡（69.8± 12.3）歲。根據是否服用二甲雙胍分為二甲雙胍組（n=54）和非二甲雙胍組（n=52）。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。具有可比性。見表1。

納入標準：1）符合我國采用的高血壓診斷標準：收縮壓≥140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和（或）舒張壓≥90 mmHg；2）符合1999年WHO 糖尿病專家委員會提出的糖尿病診斷標準[4]；3）臨床資料和隨訪結果完整可靠。排除標準：1）繼發性高血壓；2）1 型糖尿病；3）伴嚴重肝、腎、肺等臟器疾病或惡性腫瘤；4）合并心肌梗死史、肥厚型心肌病、心肌炎等其他心臟疾病。本研究符合醫學倫理學原則，已通過蘇州市中醫院倫理委員會批準。

1.2 方法

統計患者性別、年齡、體重指數、吸煙史、首次入院時病程、收縮壓、舒張壓、空腹血糖（FBG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、降壓藥物和降糖藥物應用情況等臨床資料，并采用超聲心動圖測定患者LVH程度，包括左室后壁厚度（LVPWD）、室間隔厚度（IVSD）、左室舒張末期內徑（LVEDd）等指標，然后根據Devereux 校正公式[5]由LVPWD、IVSD、LVEDd 計算出左心室質量（LVM），由測得身高和體重計算出體表面積（BSA），最后計算出左室質量指數（LVMI）=LVM（g）/BSA（m2）。然后對所有患者出院后通過電話、郵件或門診定期隨訪，記錄隨訪過程中二甲雙胍使用情況，在出院2年后再次進行超聲心動圖檢查，記錄患者的LVPWD、IVSD、LVEDd，并計算出LVMI。根據是否口服二甲雙胍分為二甲雙胍組和非二甲雙胍組，比較兩組的一般資料及臨床資料，并觀察治療前和治療后LVPWD、IVSD、LVEDd 及LVMI。然后根據用藥時間將二甲雙胍組患者分為＞1年和≤1年，比較兩組治療前和治療后IVSD、LVPWD、LVEDd 及LVMI。

表1 二甲雙胍組和非二甲雙胍組患者一般資料比較

1.3 統計學分析

采用SPSS 19.0 統計軟件進行數據分析，計量資料若呈正態分布，則以±s表示，兩組比較用t檢驗，否則以中位數和四分位數表示，用非參數檢驗比較；計數資料以百分率表示，采用χ2檢驗。采用Pearson 相關分析和多重線性回歸方法來探討服用二甲雙胍及其用藥時間對LVH 的影響。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 二甲雙胍組和非二甲雙胍組超聲心動圖結果比較

兩組治療前LVPWD、IVSD、LVEDd、LVMI比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，二甲雙胍組LVPWD、LVMI 均顯著小于組內治療前及非二甲雙胍組治療后，二甲雙胍組IVSD 顯著小于非二甲雙胍組治療后，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

2.3 Pearson 分析及多重線性回歸結果

對是否服用二甲雙胍進行賦值，Person 分析結 果表明治療后LVPWD（r=－0.256，P= 0.008）、IVSD（r=－0.221，P=0.023）、LVMI（r=－0.291，P= 0.002）與服用二甲雙胍成顯著負相關。多重線性回歸結果表明是否服用二甲雙胍是LVPWD、LVMI 的獨立影響因素（P＜0.05）。

2.4 不同時間結果比較

隨訪結果表明，54 例服用二甲雙胍患者中27 例服用時間＞1年，歸為＞1年，其他27 例患者歸為≤1年組。治療前，服用二甲雙胍不同時間患者LVPWD、IVSD、LVEDd、LVMI 比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，服用二甲雙胍＞1年患者LVMI 顯著小于組內治療前及≤1年相應治療后，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

Pearson 分析結果表明治療后LVMI 與二甲雙胍的服用時間負相關（r=－0.285，P=0.037），多重線性回歸結果表明二甲雙胍的服用時間是LVMI 的獨立影響因素（P＜0.05）。

3 討論

二甲雙胍是臨床上常用的胰島素增敏劑，具有很好的降糖作用，其可激活單磷酸腺苷活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase, AMPK），從而促進多種底物分子磷酸化，以此調節體內能量代謝，發揮其輔助降糖作用。二甲雙胍治療糖尿病的臨床療效已得到普遍認可，研究結果均表明對于原發性高血壓合并糖尿病患者，二甲雙胍不僅能起到較好的降糖作用，且具有一定降壓作用[5]。因此，近年來二甲雙胍的心臟保護作用越來越受到重視，董世芬等[6]的研究表明二甲雙胍和羅格列酮在一定程度上可改善糖尿病大鼠心肌的心臟功能紊亂和心肌損傷，降低其IVSD 和肌酸激酶（CK）值，提高心輸出量，且二甲雙胍在改善大鼠飲食和體重方面具有一定優勢。但以往研究多為動物實驗，關于二甲雙胍對糖尿病合并高血壓患者的LVH 影響的臨床研究較少。

表2 二甲雙胍組和非二甲雙胍組患者超聲心動圖結果比較(±s)

表2 二甲雙胍組和非二甲雙胍組患者超聲心動圖結果比較(±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05；與非二甲雙胍組治療后比較，bP＜0.05

組別 例數 LVPWD(mm) IVSD(mm) LVEDd(cm) LVMI(g/m2) 非二甲雙胍組 52 治療前 8.71±1.47 9.53±1.87 4.70±0.52 86.5±20.8 治療后 8.84±1.36 9.63±1.98 4.68±0.49 87.2±21.3 二甲雙胍組 54 治療前 8.82±1.25 9.36±1.55 4.78±0.46 84.8±18.4 治療后 8.31±1.31ab 8.86±1.61b 4.63±0.50 77.7±17.5ab

表3 ＞1年和≤1年患者超聲心動圖結果比較(±s)

表3 ＞1年和≤1年患者超聲心動圖結果比較(±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05；與≤1年治療后比較，bP＜0.05

時間 例數 LVPWD(mm) IVSD(mm) LVEDd(cm) LVMI(g/m2) ≤1年 27 治療前 8.86±1.21 9.41±1.42 4.83±0.38 86.4±16.9 治療后 8.51±1.26 9.06±1.50 4.69±0.42 82.6±16.7 ＞1年 27 治療前 8.78±1.17 9.31±1.38 4.73±0.34 83.2±16.2 治療后 8.11±1.23 8.66±1.46 4.57±0.40 72.8±16.1ab

本研究回顧性分析了106 例原發性高血壓合并糖尿病患者的臨床資料，對其進行了為期2年的隨訪，結果表明，二甲雙胍組和非二甲雙胍組患者一般資料比較差異無統計學意義，治療后二甲雙胍組LVPWD 及LVMI 的均顯著小于組內治療前及非二甲雙胍組，治療后二甲雙胍組IVSD 顯著小于非二甲雙胍組，多重線性回歸結果表明是否服用二甲雙胍是LVPWD、LVMI 的獨立影響因素。提示服用二甲雙胍可顯著降低患者的LVPWD 和LVMI，證實二甲雙胍能改善患者的LVH，抑制心肌肥厚程度，影響其心室重塑。其具體機制尚不明確。

1）抑制纖維化：二甲雙胍能抑制血管緊張素誘導的心臟成纖維細胞轉變為肌成纖維細胞，緩解纖維化過程[7]。Burlá等[8]通過注射谷氨酸鈉建立了肥胖小鼠模型，應用二甲雙胍治療能增加小鼠的血管內徑，改善中膜增厚程度，減少左心室和血管周圍膠原蛋白沉積。孫堯等[9]的研究表明二甲雙胍可顯著降低糖尿病大鼠的心臟體重比（HW/BW）、心肌膠原含量及轉化生長因子-β1（TGF-β1）、凝血酶敏感蛋白-1（TSP-1）的表達水平，減輕糖尿病大鼠心肌纖維化水平。

2）改善內皮功能：Zhang 等[10]的研究表明二甲雙胍可通過AMPK-內皮型一氧化氮合成酶（eNOS）通路促進一氧化氮的生成，抑制心肌肥厚程度，且應用eNOS 及AMPK 抑制劑能抑制以上作用，故二甲雙胍能通過影響一氧化氮生成來調節血管張力、改善內皮功能、抑制血管平滑肌細胞增殖。已有研究通過小鼠的心肌缺血再灌注模型證實二甲雙胍能通過激活AMPK 促進eNOS 磷酸化，使心肌細胞和血漿中的一氧化氮水平明顯升高，從而改善小鼠的血管內皮功能和左室射血分數（LVEF），減輕左心室擴張程度，降低左心室舒張末壓力[11-12]。

3）抑制心肌細胞肥大：建立壓力負荷心肌重塑模型，結果表明與正常小鼠比較，該模型小鼠的心肌明顯肥厚，LVEF 顯著降低，心肌細胞體積、B 型腦鈉肽（BNP）、心臟纖維化等指標明顯升高[12]。而長期給予二甲雙胍能顯著抑制非糖尿病小鼠壓力負荷模型的心肌肥厚。

本研究還探討了二甲雙胍的服藥時間與其抗LVH 作用之間的關系，結果表明治療后服藥＞1年患者LVMI 顯著小于組內治療前及≤1年相應治療后，多重線性回歸結果表明二甲雙胍的服用時間是LVMI 的獨立影響因素。LVMI 是目前公認的最能體現心室肥厚程度的指標之一。2011年Lamanna 等[13]對35 個臨床試驗（共18 472 例患者）進行了系統評價，結果表明隨訪時間是二甲雙胍心血管保護作用的獨立影響因素，隨訪時間更長的研究中二甲雙胍更能發揮出其減少心血管事件發生風險的重要作用。因此，我們建議在沒有禁忌證情況下，對原發性高血壓合并糖尿病患者給予二甲雙胍口服治療，且能耐受情況下服用時間越長可能受益更好。本研究仍有以下不足之處，本研究為單中心回顧性研究，納入患者例數較少，且影響因素較多，多因素分析模型可能欠穩定，故更可靠的結果有待大樣本多中心研究所證實。

綜上所述，二甲雙胍能顯著抑制原發性高血壓合并糖尿病患者的LVH 程度，改善心室重塑，且服藥時間越長效果可能更佳。