腔內碎石術后尿源性膿毒血癥研究進展

李恭會 王正會

泌尿系結石是泌尿外科常見疾病。葉章群等[1]的一項大規模流行病調查結果顯示，中國成年人泌尿系結石發病率為6.5%。近年來全世界范圍內泌尿系結石發病率不斷升高[2]。在早期，治療泌尿系結石主要采取開放手術的方式，但在過去20年間，上尿路腔內碎石術（如經皮腎鏡碎石術、輸尿管鏡碎石術、輸尿管軟鏡碎石術等）不斷取代開放手術。英國2010年較2000年相比，每日腔內碎石手術量增加了131%[3]。上尿路腔內碎石術后的最常見并發癥包括發熱、出血、漏尿、黏膜損傷、結石殘余、尿源性膿毒血癥、感染性休克等，其中尿源性膿毒血癥、感染性休克較為少見。相關文獻報道尿源性膿毒血癥的發生率為0.5%～2.0%，也有報道3%～5%[4]。尿源性膿毒血癥可導致感染性休克，其死亡率極高，為28.3%～41.4%[5]。本文對腔內碎石術后尿源性膿毒血癥研究進展作一述評，以期對改善泌尿外科患者預后有所幫助。

1 尿源性膿毒血癥的定義更新

根據2015年美國重癥醫學會和歐洲危重癥醫學會重新定義，膿毒血癥為機體對于感染產生異常反應而導致危及生命的器官功能障礙。器官功能障礙通過序貫性器官功能衰竭評估來體現[6]。在院外，急診室或是普通病房中，當成人患者出現可疑感染時可通過快速序貫器官功能評分（qSOFA）評價預后，即患者符合呼吸＞22次/min、精神狀態改變、收縮壓≤100 mmHg則很可能出現預后不良。新的膿毒血癥定義更簡單、實用，強調了感染基礎上的器官功能障礙，有助于膿毒血癥的臨床診斷。因此，筆者認為尿源性膿毒血癥的定義也應該同步更新為在機體對泌尿系感染產生異常反應而導致危及生命的器官功能障礙。

2 高危因素與預防

Kumar等[7]回顧性分析了2007—2008年行經皮腎鏡碎石術的205例患者臨床資料，總結了術后發生尿源性膿毒血癥的危險因素為女性、慢性腎功能衰竭、貧血、腎積水、結石大小＞2.5 cm、手術時間過長。Koras等[8]進行了一項納入303例患者的前瞻性研究，多變量logistic回歸分析提示存在感染性結石、結石負荷≥800 mm2、反復發生泌尿系感染是碎石術后全身炎癥反應綜合征及膿毒血癥發生的獨立預測因子。術前膀胱穿刺留取的尿培養以及腎盂穿刺留取的尿培養中，結石培養的結果較中段尿培養結果更可信。Wei等[9]回顧性分析了2008—2013年行經皮腎鏡碎石術的411例患者，發現合并糖尿病與術后并發感染具有明顯相關性。對于預防腔內碎石術后感染，Bag等[10]提出結石負荷較大的患者經皮腎鏡術前使用呋喃妥英治療1周，可以預防術后膿毒血癥的發生，分析原因是呋喃妥英對大部分泌尿系病原體有效，且在喹諾酮類耐藥地區的效果更好。

3 動物模型的建立

為了能更好地研究尿源性膿毒血癥及感染性休克的病理、生理過程，研究者們制作了許多感染性休克動物模型。最早出現的是內毒素血癥模型，常見方法是小鼠腹腔直接注射內毒素[11]。該模型的優點在于簡單、易重復，但是內毒素血癥導致感染性休克的發病機制與臨床感染性休克的發病機制并不相同。此模型中內毒素與CD14/TLR4受體相結合導致了促炎癥因子的迅速釋放，細胞因子釋放更早。在上尿路腔內碎石術后致尿源性膿毒血癥過程中，病原體是在尿路中，同時術中不斷沖洗灌注導致了腎盂內高壓，此高壓可能與尿源性膿毒血癥的發生、發展有關，而內毒素血癥模型顯然不能模擬如此復雜的過程。此后出現了盲腸結扎穿孔法，該方法在過去30年被認為是膿毒血癥研究模型的金標準[12]。但是通過該模型研究出的藥物在動物模型中應用效果理想，而在臨床人體試驗中卻不盡如人意，說明該模型還是不能全面地反映膿毒血癥的方方面面。為了更好地模擬上尿路腔內碎石術后感染性休克的發病過程，Wu等[13]建立了腎盂內高壓合并感染的急性感染性休克兔模型。該模型通過結扎兔遠端輸尿管，并從輸尿管內插管將導管置入腎盂內，通過導管灌注大腸桿菌形成腎盂內高壓合并感染，使兔在術后6 h左右出現感染性休克。該模型通過以下2個方面較好地模擬了臨床上尿路腔內碎石術致感染性休克的過程：（1）成功實現了上尿路腔內碎石過程中腎盂內的高灌注壓力；（2）通過集合系統內注射大腸桿菌，模擬了尿液或結石內細菌感染，使細菌及毒素通過集合系統快速進入血液循環而迅速發展為急性感染性休克。

4 早期診斷和預警

為了能早期預測膿毒血癥或感染性休克的發生，近年來涌現出了一些新的生物標志物。在膿毒血癥的早期診斷中，降鈣素原（procalcitonin，PCT）受到了廣泛關注。PCT最早在1993年成為膿毒血癥的診斷標志物，此后成為膿毒血癥診斷中的一個強有力的標志物，且在歐洲廣泛應用。當發生細菌感染時，損傷相關分子模式及病原體相關分子模式會刺激細胞產生PCT，最終導致血清PCT升高。但是，PCT在膿毒血癥早期并不是一個很可靠的指標，如PCT可在手術后、嚴重創傷或燒傷術后升高[14]。近年來，PCT清除率被認為是預測膿毒癥患者預后的潛在標志物。在重癥膿毒癥及感染性休克患者中，幸存者PCT清除率較死亡患者明顯升高。盡管PCT在評估膿毒癥患者的預后中具有一定的作用，但在早期診斷膿毒癥方面的特異度仍不高。因此，腔內碎石術后使用PCT作為早期診斷指標尚不可靠。超敏CRP是一種由肝臟產生的蛋白，機體在急性期非特異性反應過程中產生，如炎癥、感染及組織損傷等。但在膿毒血癥早期，超敏CRP通常并不升高，因此超敏CRP對于膿毒血癥的早期診斷價值并不高。內皮相關蛋白如血管生成素、內皮細胞特異性分子是較為新穎的生物標志物。血管生成素是在膿毒血癥發病過程中血管漏出且與炎癥反應相關的物質。內皮細胞特異性分子水平在促炎癥細胞因子TNF和IL-1β的刺激下發生變化。Mihajlovic等[15]在膿毒血癥患者中檢測出內皮細胞特異性分子水平升高，且這些患者在48 h內出現了多臟器功能衰竭。然而，近年來一些關于內皮細胞特異性分子診斷膿毒血癥的研究樣本量都較小，因此有待進一步研究證實。Wu等[13]根據腔內碎石術致感染性休克的兔模型，同時結合多中心臨床數據結果得出，建議腔內碎石術后2 h檢測血WBC水平，當血WBC＜2.85×109/L時，預測感染性休克的靈敏度和特異度達0.959、0.927。金茂在2016年第二屆清華大學泌尿系結石論壇上提出血清白蛋白水平在腎盂內高壓合并感染致急性感染性休克動物模型中，術后1 h即明顯下降，且下降比例與膿毒血癥的嚴重程度呈正相關；同時提出腔內碎石術后發生感染性休克的患者中血清白蛋白水平較術前明顯下降，當術后1 h血清白蛋白水平下降＞15%或任意時間血清白蛋白下降＞30%時，應高度懷疑感染性休克。筆者認為血WBC檢測在臨床上簡單易行，且靈敏度和特異度均較高，是預測尿源性感染性休克的快速、簡便、經濟且有效的一項指標，建議在腔內碎石術后2 h常規檢測血WBC。

5 早期干預

對于腔內碎石術后患者，在出現感染性休克之前應根據現有的早期診斷和預警指標，盡早給予干預措施。Wu等[16]回顧性分析了8家三甲醫院上尿路腔內碎石術后2 h內血WBC＜2.85×109/L的107例患者的臨床資料，依據干預時間不同分為2組：A組59例，術后給予常規抗感染及輸液治療，當術后出現休克癥狀、血壓下降時加強抗感染（碳青霉烯類）、液體復蘇和激素治療；B組48例，術后給予常規抗感染及輸液治療，發現血WBC明顯下降時立刻加強抗感染（碳青霉烯類）、液體復蘇和激素治療，并加強監護。結果發現在WBC下降即刻干預組發生休克比例、氣管插管比例、入ICU比例、術后住院時間、住院費用等較出現癥狀后干預組均明顯降低，差異均有統計學意義（均P＜0.05）。

6 感染性休克治療最新進展

根據《2012年拯救膿毒癥患者行動：國際嚴重膿毒癥和膿毒性休克治療指南》，對于膿毒癥的治療，推薦在最初的6 h內進行液體復蘇，使得目標為：（1）中心靜脈壓 8～12 mmHg，（2）平均動脈壓≥65 mmHg，（3）尿量≥0.5 ml/（kg·h），（4）上腔靜脈血氧飽和度或混合靜脈血氧飽和度分別為70%或65%；同時在確診為感染性休克及嚴重膿毒癥尚未出現感染性休克時，應在1 h內靜脈使用有效抗生素進行治療[17]。

除了經典的液體復蘇及敏感抗生素治療外，其他輔助治療手段近年來也有了更新。在膿毒癥的發生過程中，不受控制的炎癥反應是其主要特點，糖皮質激素對抗炎癥反應的分子機制對于膿毒癥來說是合適的。早期，研究者們總是使用大劑量的皮質激素，通常采取單次給藥的方式，旨在阻止潛在促炎癥細胞因子的爆發。有2篇Meta分析的文章探討了單次大劑量給藥方式，結果發現在死亡率上沒有明顯差異，在胃腸道出血或嚴重感染上也無明顯差異，但大部分臨床醫生不推薦在膿毒癥治療中使用大劑量的皮質激素。這2篇文章并沒有把小劑量氫化可的松（≤300 mg或等劑量每天）以及更長時間使用皮質激素（≥3 d）排除在外，因為低劑量的皮質激素或長程的激素使用可能是有所獲益的[18-19]。近20年來，一些隨機對照試驗研究對這方面的問題進行了探討。Annane等[20]最新進行的一項Meta分析對過去33個臨床試驗共4 268例患者的資料進行探討，得出皮質激素能夠降低死亡率，長期小劑量皮質激素能降低28 d死亡率而不引起顯著的并發癥或代謝異常，小劑量是指≤400 mg的氫化可的松或等劑量皮質激素。

TNF調控了許多細胞功能，它在膿毒癥發生、發展過程中刺激免疫應答及機體炎癥反應的潛力是最受關注的。在體外試驗中發現，細菌的產物（如脂多糖、肽聚糖等）是膿毒癥病理、生理過程中TNF釋放的強有力刺激物；同時還證明TNF能刺激一系列反應，這些反應在膿毒癥的發生過程中起了重要作用，使淋巴細胞、血小板、內皮細胞及上皮細胞中的黏附分子表達上調，同時激活內皮細胞及上皮細胞的血栓形成以及纖溶系統，強化下游炎癥通路，刺激強有力的血管舒張物（如一氧化氮等）。Qiu等[21]按照入選標準從452個研究中篩選出15個研究（共8 896例患者）進行Meta分析，與安慰劑組比較，觀察組死亡相對風險明顯降低（RR=0.93，95%CI：0.88～0.98）；在亞組分析中，抗 TNF 抗體組（10 個研究6 818例患者）具有顯著的生存獲益。

注射用免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIg）是一種由漿細胞產生的糖蛋白分子，它用于臨床治療膿毒癥的機制包括以下4個方面：（1）它在病原體識別、清除及毒素清除過程中具有一定的作用；（2）能清除并抑制上游介質基因的轉錄；（3）能清除并抑制下游介質基因的轉錄；（4）使免疫細胞出現非凋零及抗凋零效應。Alejandria等[22]最新一項Meta分析結果得出，在膿毒癥成人患者中使用多克隆IVIg能降低其病死率，但是這種獲益在低危人群中不明顯。在新生兒膿毒癥患者中，有足夠的證據支持標準的多克隆IVIg治療作為輔助手段能明顯降低其病死率。目前關于富含免疫球蛋白M的IVIg用于新生兒及成人膿毒癥患者的研究較少，是否獲益，證據仍不足。而單克隆IVIg仍在實驗階段。IVIg的不良反應也值得關注，常見的不良反應包括血栓栓塞性事件、腎功能不全、無菌性腦膜腦炎、過敏反應及類過敏反應。對于IVIg的劑量也要把握好，在重癥患者中使用不恰當的劑量可能會致命。通常情況下，IVIg在使用中配置成5%的溶液。此外，臨床癥狀不明顯的膿毒癥患者可能出現與IVIg輸注反應相關的癥狀，這種反應多出現在抗體缺乏的患者中，應引起高度警惕[23]。

7 展望

隨著輸尿管硬鏡、輸尿管軟鏡、經皮腎鏡在各級醫院的不斷普及，腔內碎石術在全國范圍內的開展也將越來越多，可以預見腔內碎石術后尿源性膿毒血癥患者例數也會不斷增多。本文對尿源性膿毒血癥定義、高危因素及預防、動物模型的建立、早期診斷及預警、早期干預及感染性休克治療最新進展作了回顧，以期對泌尿外科同仁有所幫助，能在術前全面識別尿源性膿毒血癥的危險因素并給予早期治療，利用生物標志物及時診斷膿毒血癥并給予早期綜合性治療，不斷降低腔內碎石術后尿源性膿毒血癥發生率，拯救更多患者的生命。

（本文由浙江省醫學會推薦）