中藥聯合阿托伐他汀治療慢性硬膜下血腫的研究進展

王奕羲，王 冠

慢性硬膜下血腫是最常見的顱內血腫，研究報道70歲以上人群中每1萬人中有58例發病[1]，隨著人口老齡化的加重，此病的發病率也隨之升高，成為社會最為關注的疾病之一[2]。手術是慢性硬膜下血腫的首選治療方式，但術后復發率和預后不容樂觀。鉆孔引流術操作簡單，療效理想，但容易引起顱腔內血液殘留和積液新生以至血腫復發[3]。新型的微創YL-1鉆孔法成功率很高，但常會出現感染、腦損傷、血腫復發等并發癥[4]。術后臥床導致的感染、墜積性肺炎也會增加預后不良的發生率[5]。因此，臨床急需安全有效的保守治療方法。阿托伐他汀治療慢性硬膜下血腫的有效率高達95.7%，能明顯促進血腫吸收[6]，幫助病人神經功能恢復[7-8]。目前國內采用中藥聯合阿托伐他汀治療慢性硬膜下血腫較多，中西醫結合治療慢性硬膜下血腫效果更佳，增效解毒且并發癥少。中醫治療慢性硬膜下血腫有重要且獨特的效果，且阿托伐他汀長期使用后可能導致肝損傷，能通過中藥保護肝腎，彌補西藥的不足[9]。這種取長補短的優勢，使得中藥與阿托伐他汀聯合治療慢性硬膜下血腫備受關注。現綜述中藥聯合阿托伐他汀治療慢性硬膜下血腫的臨床應用情況，并探析其作用機制。

1 慢性硬膜下血腫的中醫治療策略

慢性硬膜下血腫屬于中醫的出血性中風，病位在腦，且大多有外傷史[10]。按照中醫病機分析，腦傷后血溢脈外，瘀血內停則會頭暈、頭痛甚則偏癱[11-12]；氣可載津，氣不行則津液運行不暢，凝聚成痰，阻礙腦神，故癡呆或癲狂。《醫林改錯》記載：“元氣既虛，必不能達于血管，血管無氣，必停留而瘀”。血瘀可致氣虛，血瘀加重氣虛，治當益氣活血，使氣血調達，代表方劑為補陽還五湯。腦內瘀血停滯，不易清除，耗氣傷津，最終腦絡失和、氣血失調，可能再次誘發出血，以活血化瘀之法祛瘀通絡，代表方為血府逐瘀湯。腦內瘀血及痰濁使清竅受阻，又加之病人素體陰虛陽勝，陰陽不合，邪隨風動，當治以芳香走竄之品醒腦開竅、滋陰熄風。

2 中藥成藥與阿托伐他汀聯用

張春良等[13]將術后復發性慢性硬膜下血腫病人

隨機分為觀察組與對照組，觀察組采用云南紅藥膠囊(主要成分為三七、草烏、金鐵鎖、大麻藥、重樓、黃芩)和阿托伐他汀治療，對照組采用阿托伐他汀治療。治療后2周、4周、8周比較兩組血腫量、腦中線移位、神經功能缺損程度量表(CSS)評分、白介素-6(IL-6)、血管內皮生長因子(VEGF)、基質金屬蛋白酶-9(MMP-9)、D-二聚體、日常生活活動能力(ADL)評分等指標，結果顯示，觀察組上述指標改善情況均優于對照組(P<0.05)。說明云南紅藥膠囊與阿托伐他汀聯合治療能夠促進術后復發性慢性硬膜下血腫吸收，改善近期神經功能和日常生活能力，且安全性良好。朱小明等[14]研究將病人分為對照組與治療組，對照組單純口服阿托伐他汀，治療組服用腦血疏口服液(含有黃芪、水蛭、牛膝、石菖蒲)及阿托伐他汀。結果顯示，治療組總有效率高于對照組，Barthel指數(BI)、殘余血腫量等指標改善程度優于對照組(P<0.05)。提示腦血疏口服液聯合阿托伐他汀治療老年慢性硬膜下血腫，能加快血腫吸收，利于病人神經功能缺損癥的治療，提高病人日常生活能力。黃立航等[15]研究將病人隨機分為醒腦靜(主要成分為麝香和冰片)組、阿托伐他汀組和聯合治療組(醒腦靜+阿托伐他汀)，觀察斯堪的納維亞卒中量表(SSS)評分和血腫量，結果顯示，治療14 d聯合治療組SSS評分明顯高于醒腦靜組(P<0.01)；治療30 d后，聯合治療組SSS評分明顯高于其他兩組，血腫量較其他兩組明顯減小(P<0.05)。說明醒腦靜聯合阿托伐他汀能顯著改善神經功能并促進血腫吸收，原因可能是二者聯用存在明顯的疊加效應。劉佳霖等[16]研究中對照組予阿托伐他汀鈣片聯合鉆孔引流術治療，治療組在此基礎上加用消瘀康膠囊(主要成分當歸、木香、乳香、沒藥、川芎、紅花、香附、木通、牛膝)，治療90 d，治療組BI指數明顯高于對照組(P<0.05)；治療30 d、90 d，治療組血腫量明顯少于對照組(P<0.05)；兩組ADL、格拉斯哥評分比較差異無統計學意義(P>0.05)。說明消瘀康膠囊與阿托伐他汀鈣及鉆孔引流術聯合治療慢性硬膜下血腫，有利于血腫吸收，能夠提高病人生活質量。李學等[17]將慢性硬膜下血腫病人分為對照組與治療組，對照組給予口服阿托伐他汀鈣片，治療組在此基礎上給予舒血寧注射液。治療30 d后，對照組總有效率為81.58%，治療組為97.37%(P<0.05)；治療組CSS、ADL評分及血腫量均顯著優于對照組(P<0.05)；兩組血清神經元特異性烯醇化酶(NSE)、MMP-9、腦源性神經營養因子(BDNF)水平均顯著降低，且治療組明顯低于對照組(P<0.05)。說明舒血寧注射液聯合阿托伐他汀治療慢性硬膜下血腫，利于神經功能改善和血腫吸收，臨床療效確切。

3 中藥湯劑與阿托伐他汀聯用

吳云劍等[18]將慢性硬膜下血腫鉆孔引流術病人分為對照組與治療組，對照組給予阿托伐他汀治療，治療組給予補陽還五湯和阿托伐他汀治療。治療后，治療組BI評分高于對照組，血腫殘余量百分比低于對照組(P<0.05)；術后90 d，兩組血腫復發率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。提示補陽還五湯聯合阿托伐他汀能改善慢性硬膜下血腫病人生活能力，有助術后血腫吸收，且不會增加血腫復發及不良反應的發生率。阮琦[19]將慢性硬膜下血腫病人分為對照組與治療組，對照組給予血府逐瘀湯，治療組給予阿托伐他汀聯合血府逐瘀湯，觀察兩組治療效果、CSS評分、復發率及復發時間，治療組總有效率為90.9%，高于對照組的66.7%(P<0.05)；治療后兩組CSS評分較治療前明顯降低(P<0.05)，且治療組CSS評分低于對照組(P<0.05)；兩組復發率及復發時間比較，差異無統計學意義(P>0.05)。說明血府逐瘀湯與阿托伐他汀合用，對于慢性硬膜下血腫治療效果明確。江暉等[20]將慢性硬膜下血腫病人分為3組，A組給予阿托伐他汀，B組給予血府逐瘀湯，C組給予阿托伐他汀聯合血府逐瘀湯。C組治療總有效率為82.76%，高于A組、B組(P<0.05)；C組并發癥總發生率為6.90%，低于A組、B組(P<0.05)；C組CSS評分降低及BI指數上升程度較A組、B 組更明顯(P<0.05)；治療后C組血腫量、癥狀消失時間及復發率均顯著低于A組、B組(P<0.05)。提示血府逐瘀湯聯合阿托伐他汀可明顯改善老年慢性硬膜下血腫病人的神經功能，加速血腫吸收，降低復發率及并發癥發生率。

4 中藥聯合阿托伐他汀作用機制

阿托伐他汀治療慢性硬膜下血腫主要體現為調節炎癥反應、促進血管生成。Li等[21]研究發現使用阿托伐他汀治療慢性硬膜下血腫大鼠，相較于生理鹽水組，阿托伐他汀組TNF-α、IL-6和白細胞介素-10(IL-10)水平顯著降低，中性粒細胞減少，且小鼠行為功能恢復好，血腫清除快，還可提高外周血中內皮祖細胞(EPCs)水平[22]，同時能調控VEGF，提高相關血管生成因子如MMP-9、促血管生成素(Ang1/Ang2)和血管平滑肌標志物抗平滑肌抗體(ASMA)水平[23-25]，促進包膜血管新生及血腫吸收。中藥也有抗炎和血管再生的功效，可與阿托伐他汀協同作用疊加效果。如麝香、冰片、石菖蒲等開竅藥能顯著降低炎癥因子hs-CRP[26]，醒腦靜能夠減少腦出血大鼠血腫周圍Toll樣受體4(TLR4)、白細胞介素-1β(IL-1β)和TNF-α的表達，抑制炎癥反應[27]。血府逐瘀湯不僅能使血腫周圍腦組織蛋白酶活化受體-1(PAR-1)、MMP-9表達下調，減少炎癥反應[28]。補陽還五湯中黃芪能使炎性微環境中白細胞介素-6受體(IL-6R)、腫瘤壞死因子受體(TNFR)表達水平下降[29]，還能通過抑制促炎癥因子高遷移率族蛋白(HMFB1)起到調節免疫的作用[30]。地黃能促進大鼠缺血半暗帶皮質血管新生，同時能改善腦血管內皮細胞腫脹[31]。川芎也能促進VEGF的表達，進而促進血管再生[32]。

此外，中藥還有比阿托伐他汀更廣泛的途徑達到治療效果。中醫注重整體觀，擅長從多方面把握病機治病。中藥復方具有多靶點、多途徑的特點，除這兩方面作用外，中藥還能保護神經、改善腦循環、減輕腦水腫、調節免疫-凝血系統等。例如開竅藥物能雙向調節血腦屏障，在病理情況下降低其通透性起到保護作用[33]。石菖蒲能抑制腦缺血后大鼠神經細胞凋亡，從而明顯改善神經行為功能[34]。血府逐瘀湯靶向許多與腦損傷相關的特異蛋白，舒張血管，增加血流量，調節免疫-凝血系統[35]。黃芪可抑制MMP-9和水通道蛋白-4(AQP4)的表達，減少缺血再灌注造成的腦水腫[36]，并通過減少小膠質細胞活化和抑制外周型苯二氮受體(PBR)表達保護缺血腦組織[37-38]。

中藥毒副作用少，不易耐藥，顧護正氣，調節免疫力，保護肝腎，血府逐瘀湯能復活肝臟活力，可減輕阿托伐他汀長期使用的副作用，提高臨床療效。中醫強調遵循辨證施治的原則治病，用藥因人、因時、因地而制宜，能夠根據不同的病人、兼證、并發癥進行方藥的加減變化。中藥在預后方面也有其獨特的優勢，可推延病程進展，提高病人的生活質量，可見，中藥聯合阿托伐他汀有更多潛在的變化優勢。

5 不足與展望

中藥聯合阿托伐他汀在慢性硬膜下血腫的治療中，充分發揮中醫和西醫各自特色優勢，能明顯促進血腫吸收，改善病人預后，加快神經功能恢復，減輕病人及社會的負擔。但中藥復方成分多、途徑多、靶點多，臨床診斷和療效判定標準很難統一，目前的實驗研究多是進行單品或者單一成分的研究，中藥復方的配伍效應機制研究較少。所以，這使得中藥聯合阿托伐他汀治療慢性硬膜下血腫的臨床觀察和試驗面臨著巨大的困難和挑戰。因此，今后應當制定一套中西醫結合適用的慢性硬膜下血腫臨床診斷與療效評定標準，即在治療時不僅遵循中醫辨證施治的治病原則，還要規范地使用現代醫療檢測方法對臨床進行系統的記錄與分析，結合網絡藥理學及生物信息分析等方法，臨床與實驗相結合，進行辨證論治用藥研究和藥物組合研究，從而使中藥聯合阿托伐他汀治療慢性硬膜下血腫取得更大進展。