腦白質病變病人BNDF、S100B、P300與認知功能障礙的相關性研究

王 杰，穆 斌，李艷麗

隨著我國人口老齡化的進程及神經影像學檢查的普及，腦白質病變(white matter lesions，WML)是老年人群中最常被發(fā)現的病變之一。研究表明，65～75歲老年人群中92%存在不同程度的腦白質病變，且隨著年齡增長，發(fā)病率明顯增高[1]。腦白質病變又稱為腦白質疏松、腦白質高信號，核磁表現為腦室旁區(qū)域或半卵圓中心的雙側斑片狀或條狀的T2加權成像和液體衰減反轉恢復序列(FLAIR)的高信號灶。目前，腦白質病變的病因及發(fā)病機制并不明確，認為可能與腦小血管慢性低灌注、腦小血管自動調節(jié)能力障礙、血腦屏障破壞等相關[2]。腦白質病變可導致認知功能隱匿性、階段性下降，許多病人可進展為中重度的認知功能障礙甚至血管性癡呆，嚴重影響生活質量[3]。本研究旨在通過血清腦源性神經生長因子(BDNF)、S100B蛋白、事件相關電位P300的檢測，探討腦白質病變病人認知功能障礙與BDNF、S100B、P300的相關性，為臨床防治腦白質病變認知功能障礙提供生化、神經電生理等客觀指標，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取我院2015年8月—2017年8月神經內科收治的83例腦白質病變病人。納入標準：1.5 T磁共振(MRI)檢查結果符合腦白質病變的特征性改變，T2加權像或FLAIR序列檢測到腦白質信號增強改變(由影像科醫(yī)生及神經內科醫(yī)生共同判斷)。排除標準：①急性或陳舊性大面積腦梗死，直徑>2 cm的側腦室旁梗死灶；②中樞神經系統(tǒng)脫髓鞘疾病，如多發(fā)性硬化、視神經脊髓炎等；③阿爾茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、腦梗死后遺癥或嚴重脫髓鞘疾病導致的認知功能障礙；④有心、肝、脾、肺、腎、胰腺等臟器重大病變；⑤合并中樞神經系統(tǒng)感染性疾病或者腫瘤性疾病；⑥存在溝通困難或智力問題不能配合完成認知功能障礙評分；⑦有其他明確的病因導致腦白質病變，如一氧化碳(CO)中毒、酒精中毒等；⑧有癲癇或特殊藥物服用史。83例腦白質病變病人，依據Fazekas評分標準[4]分為3組：輕度組(腦白質呈局灶性損傷)35例，中度組(腦白質病變呈早期融合)25例，重度組(腦白質病變呈彌漫融合)23例。

1.2 方法

1.2.1 資料收集 收集83例病人一般資料及疾病史。

1.2.2 神經心理學量表測定 應用蒙特利爾評分量表(MoCA)對病人進行治療前及治療后1個月認知能力評定。MoCA評分量表包括視空間與執(zhí)行、命名、記

憶、注意、語言、抽象、定向，滿分30分，受教育年限≤12年加1分，≥26分為正常，<25分為認知功能受損。

1.2.3 治療方法 所有病人入院后常規(guī)接受控制血壓、血糖、血脂治療，同時給予依達拉奉注射液30 mg靜脈輸注，每日1次，療程為14 d。

1.2.4 血清指標檢測 病人抽血前1 d 22:00后禁食，于次日晨抽取靜脈血，分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定治療前及治療后1個月的BDNF、S100B蛋白水平。嚴格按照試劑盒說明書進行操作。

1.2.5 肌電圖檢測 檢測病人治療前及治療后1個月的P300潛伏期、波幅。

2 結 果

2.1 3組臨床資料比較 3組腦白質病變不同程度組性別、年齡、受教育年限、體質指數(BMI)、吸煙史、飲酒史、糖尿病、病灶數、病灶部位比較，差異無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)；3組高血壓患病率比較，輕度組<中度組<重度組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。詳見表1。

表1 3組臨床資料比較

與輕度組比較，①P<0.05；與中度組比較，②P<0.05。

2.2 3組治療前后MoCA評分比較 治療前，3組MoCA評分隨腦白質病變程度的加重而逐漸降低，且組間比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；治療后1個月，3組MoCA評分較治療前升高(P<0.05)，且組間比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 3組治療前后MoCA評分比較(±s) 單位：分

與輕度組同時間比較，①P<0.05；與中度組同時間比較，②P<0.05。

2.3 3組治療前后BDNF水平比較 治療前，3組BDNF水平隨腦白質病變程度的加重而降低，且組間比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；治療后1個月，BDNF水平較治療前升高(P<0.05)，且組間比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。詳見表3。

表3 3組治療前后BDNF水平比較(±s) 單位：ng/mL

與輕度組同時間比較，①P<0.05；與中度組同時間比較，②P<0.05。

2.4 3組治療前后S100B水平比較 治療前，3組S100B水平隨腦白質病變程度的加重而升高，且組間比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；治療后1個月，3組S100B水平較治療前均下降(P<0.05)，且組間比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。詳見表4。

表4 3組治療前后S100B水平比較(±s) 單位：μg/L

與輕度組比較，①P<0.05；與中度組相比，②P<0.05。

2.5 3組治療前后P300潛伏期比較 治療前3組P300潛伏期隨腦白質病變程度的加重而升高，且組間比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；治療后1個月，3組P300潛伏期較治療前下降(P<0.05)，且組間比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。詳見表5。

表5 3組治療前后P300潛伏期比較(±s) 單位：ms

與輕度組比較，①P<0.05；與中度組比較，②P<0.05。

2.6 3組治療前后P300波幅比較 3組P300波幅隨腦白質病變程度的加重而降低，且組間比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。治療后1個月，3組P300波幅較治療前升高(P<0.05)，且組間比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。詳見表6。

表6 3組治療前后P300波幅比較(±s) 單位：μV

與輕度組比較，①P<0.05；與中度組比較，②P<0.05。

2.7 血清BDNF、S100及P300潛伏期、波幅與認知功能障礙(MoCA評分)的相關性分析 治療前腦白質病變病人BDNF、P300波幅與 MoCA評分呈正相關(r值分別為0.436、0.422，P<0.01)，S100B、P300潛伏期與MoCA評分呈負相關(r值分別為-0.609、-0.488，P<0.01)。詳見表7。

表7 腦白質病變病人BDNF、S100B、P300潛伏期及波幅與MoCA評分的相關性

3 討 論

腦白質病變是由小動脈周圍腦組織少量軸突缺失發(fā)展為廣泛的脫髓鞘和軸突病變[5]，其發(fā)生發(fā)展與認知功能下降、癡呆、腦血管病等密切相關，尤其是腦室周圍的腦白質病變，因破壞遠端皮質區(qū)較長的纖維束對認知功能影響更大[6]，易引起執(zhí)行能力、記憶力下降[5]。國內外學者普遍認為腦白質病變與認知功能障礙相關。Ye等[7]研究表明，腦白質病變病人與正常對照組相比有明顯的海馬萎縮及認知功能減退。國外研究表明，腦白質病變導致認知功能的下降主要表現在執(zhí)行控制能力下降、語言流利度下降、注意力減退、思維加工能力下降等方面，其中深部腦白質與認知功能更加密切，隨著腦白質損傷程度的加重，癡呆的發(fā)生率逐漸增高。因癡呆的不可逆轉性，早期及時診斷及干預是關鍵[8]。

BDNF是繼神經生長因子之后發(fā)現的第二個神經營養(yǎng)因子，屬于堿性蛋白質，在體內以二聚體的形式存在，主要分布在中樞神經系統(tǒng)，以海馬、皮質組織中含量最高，在調節(jié)神經元生長、神經元損傷后的再生修復、防止神經細胞退行性病變等方面都有重要作用。BDNF是保護神經元存活和生長最有效的生物活性物質，腦組織中BDNF表達的增加，可反映損傷神經細胞修復的激活[9]。BDNF主要通過與機體內的受體Trkb結合發(fā)揮作用[10]，各種腦損傷可減少BDNF的表達，抑制BDNF-Trkb通路，從而通過影響海馬神經元影響認知功能[11]。研究表明，腦組織受損時BNDF能通過血腦屏障進入外周血，故血清中的BNDF水平能反映腦組織中的BNDF水平[12]。

S100B蛋白是一種酸性鈣結合蛋白，是S100蛋白超家族的一員，以二聚體的形式存在于星形膠質細胞及雪旺氏細胞的胞漿中，是中樞神經系統(tǒng)特異性的生物蛋白[13]。在正常情況下，S100B僅低濃度存在于神經細胞中，參與神經細胞的營養(yǎng)、物質代謝和促進神經細胞的修復和再生。S100B蛋白與神經元及神經膠質細胞損傷相關。當神經細胞受損時，S100B在受損的神經細胞中高度表達，刺激損傷周邊細胞產生大量的炎癥介質及一氧化氮，毒害神經元，并通過血腦屏障使血清中的S100B升高。研究表明，血清S100B蛋白濃度與反應能力、記憶力、注意力等認知功能損害密切相關[14]。Chaves等[15]研究發(fā)現，認知功能障礙病人血清S100B蛋白水平與MMSE評分呈負相關，血清中S100B蛋白水平越高，認知功能障礙越明顯。P300是在聽覺刺激下誘發(fā)產生的接近300 ms的正性電位，很少受外界環(huán)境及人為因素的影響，是臨床上應用最普通、最穩(wěn)定的事件相關電位。P300主要反映認知過程中大腦注意力、記憶力等信息加工過程的電生理變化，其敏感性及客觀性較神經心理學更高，可以反映語言、記憶、執(zhí)行功能方面的損害。研究發(fā)現，P300可識別認知功能的早期階段，是臨床上評估認知功能的有效指標[16]。有研究表明，P300的振幅和潛伏期在認知功能障礙組與健康對照組間差異有統(tǒng)計學意義，并且和反應速度有明顯的相關性[17]。同時Xu等[18]研究表明，認知功能障礙組與對照組相比P300波幅下降、潛伏期延長，可作為早期診斷認知障礙的敏感指標。

本研究通過核磁影像學技術診斷腦白質病變病人，并依據Fazekas評分標準，將腦白質病變病人分為3組。比較3組性別、年齡、受教育程度、基礎疾病等，除高血壓患病率組間比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)外，其他臨床資料比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。入院后同時給予受試者常規(guī)治療與依達拉奉注射液治療14 d，檢測3組治療前及治療后1個月BDNF、S100B、P300水平，治療前后組間比較差異均有統(tǒng)計學意義，且治療前后組內比較差異均有統(tǒng)計學意義(P均<0.05)。結果表明，無論治療前還是治療后1個月，隨著腦白質病變程度的加重，3組MoCA評分逐漸降低，認知功能障礙水平逐漸加重，血清BDNF、P300波幅隨腦白質病變程度的加重而逐漸降低，血清S100B、P300潛伏期隨腦白質病變程度的加重而逐漸升高；同時治療后1個月與治療前相比，MoCA評分、BDNF、P300波幅逐漸升高，S100B、P300潛伏期逐漸降低，且差異均有統(tǒng)計學意義(P均<0.05)。進一步研究BDNF、S100B、P300潛伏期及波幅與認知功能障礙(MoCA評分)的相關性，結果顯示，BDNF、P300波幅與 MoCA評分呈正相關，S100B、P300潛伏期與MoCA評分呈負相關。提示病人血清BNDF及P300波幅越低，血清S100B及P300潛伏期越高，認知功能障礙越嚴重，而認知功能障礙與腦白質病變密切相關，腦白質病變程度越嚴重，認知功能障礙越明顯。

綜上所述，BDNF、S100B、P300波幅及潛伏期可作為判斷腦白質病變病人認知功能障礙的臨床指標，為臨床早期診斷、危險分層、制定治療方案、改善預后等多方面提供可靠依據，同時有助于早期識別認知功能損傷，降低致殘率。