去勢抵抗性前列腺癌治療進展

楊龍雨禾 張貴福 王躍強 楊智明 黃曦 衛娜 楊劍兵 招云亮 俞林

根據2019年美國癌癥協會的最新數據，前列腺癌已成為美國男性新發癌癥中的第一位，而病死率也排在第二位[1]。我國雖不是前列腺癌高發國家，但近年來發病率也有逐漸升高趨勢。多數前列腺癌患者被發現時已經處于晚期，經藥物治療，患者預后較差。盡管抗雄激素去勢治療具有較好的療效，但去勢抵抗狀態的出現會加速前列腺癌的轉移，導致化療和去勢治療無效。因此，尋找一種高效、安全、復發率低的治療方法具有重要的臨床意義。本文就近年來去勢抵抗性前列腺癌（castrationresistant prostate cancer，CRPC）治療進展作一綜述，主要包括去勢治療（androgen deprivation therapy，ADT）、前列腺特異性膜抗原（prostate specific membrane antigen，PSMA）相關治療、金籠共聚物納米粒子（簡稱金粒子）治療等，以期為前列腺癌的治療研究提供新的思路。

1 去勢治療

前列腺癌的獨特之處在于癌細胞對雄激素途徑的高度敏感[2]。睪酮及其代謝產物對前列腺癌細胞生長有促進作用，激素調控和去勢可導致前列腺癌細胞死亡。因此，轉移性前列腺癌的初步治療是基于雄激素剝奪療法以達到去勢水平，從而抑制癌細胞生長。幾十年來，雄激素剝奪療法（androgen deprivation therapy，ADT）一直是治療轉移性前列腺癌的主要方法；然而，患者最終會發展為CRPC，前列腺癌細胞對ADT產生抵抗。CRPC患者病情進展迅速，可能在2～4年內死亡[3]。

近年來，相關研究（STAMPEDE、CHAARTED）證實了化療聯合ADT對激素敏感疾病的治療作用[4-5]。亦有研究表明，醋酸阿比特龍加強的松聯合ADT對在激素敏感的前列腺癌患者的生存有利[6]。美國FDA批準了6種新的藥物，包括sipulucel-T、醋酸阿比拉特龍、恩扎魯胺、卡巴唑醇、鐳-223和阿帕魯胺[7-9]。這些藥物存在尚未明確的耐藥機制，多數患者治療后會出現先天性或獲得性耐藥。Chen等[10]研究發現，耐藥途徑主要有依賴性和獨立于雄激素受體活性2種。雄激素受體軸是前列腺癌細胞耐藥的最重要途徑，通過尋找新的靶向位點與其他治療藥物協同治療，可以提高CRPC的ADT效果。Bradley[11]研究發現，與去勢敏感性前列腺癌標本相比，CRPC活檢標本中髓源性抑制細胞（myeloid-derived suppressor cell，MDSC）數量豐富，手術去勢增加了雄性激素戒斷后CRPC小鼠模型中腫瘤浸潤MDSC的數量。在體外，MDSC衍生的條件培養基在雄激素缺乏的條件下細胞增殖、存活和AR靶基因轉錄增加，提示旁分泌因子調節CRPC的發生。IL-23被認為是驅動CRPC的主要MDSC衍生因子。Calcinotto等[12]發現小鼠和人CRPC組織中IL-23水平明顯高于去勢敏感性前列腺癌組織。以上發現揭示了一種新的免疫介導的ADT機制，在治療上可加以利用。

2 PSMA相關治療

PSMA是Ⅱ型跨膜蛋白，由19個細胞內部氨基酸、24個跨膜氨基酸和707個細胞外氨基酸組成。它在正常組織中的表達及定位與細胞質和前列腺導管周圍頂端的上皮細胞相關，與神經內分泌或基質細胞無關。發育不良或癌變的組織中，PSMA會從頂膜轉移到導管的腔表面。激素依賴性前列腺癌在向非雄激素依賴性前列腺癌的轉變中，PSMA表達明顯升高[13]。另有研究表明，PSMA表達隨著雄激素阻斷和剝奪而增加[14]。提示PSMA可作為單克隆抗體治療CRPC的靶點[15]。

PSMA抗體藥物結合物（antibody-drug conjugate，ADC）是一種完全人IgG1單克隆抗體，與微管破裂劑甲基澳瑞他汀 E（monomethyl auristatin E，MMAE）結合后，將人抗PSMA單抗與MMAE偶聯，形成PSMA靶向抗體藥物偶聯物（PSMA-ADC）[16]。單克隆抗體組分對PSMA呈亞摩爾親和力，且內化速度快。MMAE通過破壞微管聚合和功能，導致細胞周期停滯和細胞死亡。PSMA-ADC平均每個單克隆抗體含有4個MMAE分子。臨床研究將PSMA-ADC用于52例經臨床化療的晚期轉移性前列腺癌男性患者，每3周1次，結果顯示PSMA-ADC具有可接受的不良反應和明確的抗腫瘤證據[17]。另有研究發現，PSMA-ADC治療轉移性CRPC患者后，PSA下降80%～90%，約1/3接受1.8 mg/kg或更高劑量治療的患者向良好的腫瘤細胞循環狀態轉變，且治療期間腫瘤細胞循環狀態轉變與其預后改善有關[18]。

利用PSMA-617或PSMA-I&T配體（PRLT）與PSMA的高親和力結合，對177Lu標記的PSMA放射配基進行治療是一種新興的治療方法[19]。相關研究表明，177Lu-PRLT對轉移性前列腺癌具有較好的療效，且不良反應較小。轉移性前列腺癌對177Lu-PSMA-617的平均腫瘤攝取量是重要器官（腎臟、唾液腺）攝取量的6～12倍[20]。2018年澳大利亞的一項研究評估了177Lu-PSMA-617對CRPC的治療效果[21]。該研究納入30例既往接受過化療/阿比特龍/恩雜魯胺治療的轉移性CRPC患者，17例出現PSA下降＞50%，14例出現淋巴結或內臟轉移病灶的客觀緩解，所有患者均有疼痛緩解，主要不良反應有嘴干、惡心、疲乏等。

3 金粒子治療

金粒子是一種光響應材料，金納米棒或金納米殼能將光能轉換成熱能，從而引起高溫引導的光熱治療（photothermal therapy，PTT）；或生成活性氧對癌細胞造成不可逆損傷，稱為光動力治療（hotodynamics therapy，PDT）。金粒子具有輻射長和穿透性強的特性，在前列腺癌治療中也有一定的作用。另外，金粒子載體是一種優秀的藥物傳遞系統，尤其在傳遞化療藥物方面，它能通過在體內產生熱量來進一步增強化療藥物的細胞毒性。此外，相關研究證明金粒子還具有阻斷離子通道、抑制TRPV6通道的潛力，能起到抑制CRPC細胞的作用[22]。然而，PTT和PDT會對皮膚造成一定的輻射損傷，金粒子載體也存在不穩定性、低載藥量等缺點，因此金粒子治療前列腺癌仍面臨挑戰。

上海華東理工大學聯合上海交通大學開發了一種新型的多功能金粒子載紫杉醇聚合物藥物納米系統（PTX-PP@Au-NPs），用于協同PTT/PDT/化療模式和抑制TRPV6通道治療CRPC[23]。紫杉醇被包裹在金粒子中，而堅固、穩定的金粒子由808 nm單光激活進行PTT和PDT，同時最大限度地減少了對皮膚的損傷。在動物實驗中，金粒子首先通過高滲透長滯留效應靶向前列腺腫瘤組織，然后在808 nm處引入一次近紅外線輻射進行治療，療效明顯[23]。體外研究也證實，PTX-PP@Au-NPs在近紅外線輻射下對CRPC細胞具有協同抑制作用[24]。筆者分析其治療優勢，主要有以下6個方面：（1）抑制TRPV6離子通道，降低CRPC細胞表面活性；（2）能高溫殺傷腫瘤細胞；（3）促進紫杉醇釋放納米顆粒，保證紫杉醇進入腫瘤細胞核，從而增強化療作用；（4）近紅外線激光照射下，腫瘤細胞產生活性氧，有利于PDT；（5）抑制TRPV6過表達，修復雄激素抵抗；（6）載體共聚物能有效包封紫杉醇，減緩藥物釋放速度，延長作用有效期[25]。

綜上所述，PTX-PP@Au-NPs是治療CRPC的一種新的、簡便的方法，具有較好的臨床應用前景。

4 小結

ADT是目前治療CRPC最主要的方式，能延長患者的生存期。PSMA-ADC是一類新興的抗腫瘤藥物，對晚期前列腺癌具有高選擇性的抗腫瘤活性，應用前景廣闊。177Lu-PRLT、177Lu-PSMA-617是一種治療毒性小、效果很好的方式。PTX-PP@Au-NPs能協同抑制前列腺癌細胞生長，目前已在動物實驗中獲得較好的療效。