應激、炎癥機制與心臟損傷疾病發生的研究進展

韋玉華，吳玉付，潘潤德

炎癥、氧化應激是心臟損傷發生、復發和持續性過程中重要的病理生理特征[1]。關于致死性心臟損傷的發生機制，尤其是炎癥反應引起學者們的廣泛關注。最初引起人們關注致死性心臟損傷與炎癥相互關系的原因是心臟外科手術后致死性心臟損傷的高發生率，其高發生率提示炎癥與致死性心臟損傷的發生有關[2]。有研究顯示，炎癥反應導致心臟發生電生理特性和解剖結構改變，從而介導致死性心臟損傷的發生[3]。心臟功能不全病人血清C反應蛋白(CRP)水平增高，即使未合并心臟損傷，也提示炎癥影響心臟功能。現綜述近年來有關應激、炎癥機制與心臟損傷疾病相關文獻，闡述應激與炎癥發生的相關機制及信號通路，闡明其與心臟損傷疾病之間關系，旨在為臨床治療提供理論參考。

1 應激與應激激素

機體面對環境刺激易誘發應激機制，常表現為難以控制的身心緊張，根據應激類型不同分為軀體應激與心理應激，軀體應激包括感染、創傷、疼痛及劇烈運動[4]；心理應激包括機體滋生的孤獨感、壓抑感及憂郁感等[5]。根據事件發生不同，應激分為多種形式，如疾病應激、報告應激、考試應激等。目前，非特異性、防御性及一定的反應模式是應激的基本特征[6]，非特異性是指應激反應的發生因各種因素誘發；防御性是指應激發生后機體進行一系列改變從而維持并恢復內環境穩態。

引起心臟疾病發生、發展的應激因素包括情緒、社會經濟狀態、急慢性生活事件、社會支持孤立等[7]。抑郁、焦慮是誘發心臟疾病的主要情緒之一。抑郁癥病人常表現為對周圍活動反應淡漠、持續兩周及以上失眠、食欲減退、體重改變、注意力不集中、有罪感、無價值感甚至有自殺傾向[8]。有研究對冠心病病人是否合并抑郁傾向進行調查，結果顯示約75%的冠心病病人合并抑郁[9]。有研究發現，心臟損傷病人重度抑郁發生率為20%，其中約20%的病人出現急性心肌梗死[10]，同時該研究指出抑郁的心臟疾病病人1年內發生急性心肌梗死或死亡危險是非抑郁病人的2倍，進一步行相關性分析結果顯示，與病人年齡、性別、種族、疾病類型無明顯相關性，而與抑郁程度呈正相關。焦慮感是指病人面對現實與理想差異，個體產生感恐懼、不愉快、失敗感等情緒。有研究表明，若病人長期處于焦慮狀態，其心臟疾病發生率極大增加[11]。有學者報道，焦慮可作為誘發心絞痛的重要因素之一，根據踏車實驗運動及休息時皮膚熱痛閾值的不同將陽性結果的冠心病病人分為兩組，結果顯示熱痛閾值<41 ℃病人較≥41 ℃病人更易猝發心絞痛，且前者血漿內啡肽濃度明顯高于后者，分析原因可能是焦慮存在激活應激反應機制，內啡肽釋放增加，從而猝發心絞痛[12]。

相關研究顯示，機體激活應激機制后，產生一系列激素，在激素作用下不僅增強機體抵抗力，亦通過調節血壓、心率及免疫因子釋放等途徑影響心臟功能甚至直接造成心臟損傷[13-15]。應激激素主要包括糖皮質激素、腎上腺素、去甲腎上腺素[16]。機體處于應激狀態時，糖皮質激素通過下丘腦-垂體-腎上腺軸大量釋放。糖皮質激素與應激之間的關系是最早關注點之一，早期研究已證實，機體處于應激狀態，下丘腦-垂體-腎上腺軸功能紊亂與應激激素釋放密切相關[17]。隨著進一步深入研究，面對緊張、抑郁、敵意等不同應激因素時，機體激活下丘腦-垂體-腎上腺軸，從而引起腎上腺合成水平、糖皮質激素釋放水平大幅升高[18]。相關研究顯示，應激狀態下體內皮質醇水平提高，從而誘導肝臟血管緊張素原水平升高，而血管緊張素原被激活后一方面導致血壓升高，另一方面又引起血管平滑肌、內皮細胞收縮，共同作用導致心臟損傷[19-20]。

機體處于應激狀態激活交感神經系統，從而釋放大量腎上腺素，腎上腺素屬于兒茶酚胺類物質，可加快心率、增加心肌收縮力，從而造成心臟損傷[21]。應激時機體產生催乳素、生長素、神經生長因子等神經內分泌物質，這些物質統稱為應激激素。

2 應激與炎癥的發生

應激分為慢性應激與急性應激，當機體處于勞累、抑郁、緊張、焦慮等狀態時，易產生慢性炎癥與感染；當機體長期處于慢性應激或反復急性應激，造成心血管系統慢性炎癥或脂肪堆積，易造成心臟損傷[22]。炎癥水平高低常以炎性因子作為觀察標準，尤其是白細胞介素6(IL-6)、白細胞介素1(IL-1)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、血清CRP[23]。相關研究表明，機體處于勞累、抑郁等應激時體內炎性因子水平明顯高于正常值，病人抵抗力降低，易誘發感染[24]。相關研究表明，炎性因子參與急性冠脈綜合征的發病、發展[25]。IL-6、IL-1、TNF-α在心臟疾病、關節炎中水平均升高，且其水平高低可預測病人疾病嚴重程度，提示炎性因子水平與應激反應程度呈正相關。

CRP是一種由肝臟合成與分泌的急性時相蛋白，病人機體受到刺激或感染時CRP水平明顯增高。現階段已證實，CRP直接參與炎癥過程從而加速動脈粥樣硬化、腦卒中、心肌梗死等發生、發展。有文獻報道，阿司匹林降低心臟疾病發病率的作用機制可能與降低CRP有關[26]。

應激導致的兒茶酚胺類激素、促炎細胞因子增加在一定程度上對病人機體凝血、纖溶功能造成影響。尤其是炎性因子存在導致體內促凝因子增加、抗凝因子下降，血小板聚集明顯增加，而纖溶活性明顯降低。IL-6、IL-1、TNF-α既是血小板活化的激活劑，也是內皮細胞黏附分子表達的誘導劑。冠心病病人體內炎癥介質增多，可誘導斑塊內大量內皮細胞、淋巴細胞、單核細胞表達組織因子水平增高，一旦斑塊破裂，大量組織因子流入血液，引起強烈的凝血反應。應激系統激活后，機體內炎癥水平明顯升高，導致凝血、纖溶系統功能紊亂，從而促進不良心臟疾病的發生發展。

3 Toll樣受體(TLR)、核因子κB(NF-κB)及細胞因子信號通路

TLR是一類跨膜蛋白質，屬于模式識別受體，機體遭受體外病原體入侵時可識別病原體相關分子模式(PAMP)分子，之后激活免疫應答。TLR中關于TLR-4的研究較多，TLR-4廣泛存在于外周血白細胞、上皮細胞、脾臟細胞及心肌細胞。TLRs可識別PAMPs從而激活體內免疫反應，也可識別機體內有害的內源性物質，在免疫系統中發揮重要作用。TLRs的激活對機體有利有弊，一定程度下誘導免疫反應的發生，從而發揮抵抗病原體感染的作用，一旦過度激活，嚴重者發生內毒素血癥、自身免疫性疾病。TLR家族成員(除TLR3外)通過經典信號通路誘導炎癥反應，TLR-4水平提高與心血管疾病密切相關。

NF-κB位于TLR下游樞紐位置，是一種重要的核轉錄因子，具有調控信號通路作用，是重要的免疫因子之一。相關研究證明，NF-κB一方面擴大炎性遞質效應從而起到免疫調節作用，在炎癥反應中發揮重要作用[27]。TLR信號通路下游為髓樣細胞分化因子88(MyD88)，心肌疾病和心肌細胞損傷與炎癥之間關系可能是通過TLR-4-MyD88-NF通路實現的。動物實驗證實，對小鼠進行慢性輕微刺激，檢測TLR-4表達含量，結果顯示，TLR-4信號表達明顯增加，且與空白對照組小鼠相比，干預組小鼠動脈硬化發生率明顯增加[28]。有學者對健康人群進行特里爾社會壓力測試，若研究對象壓力水平較高，NF-κB水平在10 min內明顯增加，待應激狀態解除后，再次檢測NF-κB水平，結果顯示NF-κB降至基線水平，表明應激狀態與NF-κB水平密切相關[29]。

機體遭受體外病原體入侵時，第一線防御中TLR-4可識別PAMP，并與之結合，在激酶作用下，激活NF-κB，導致細胞核內相關基因被激活，IL-1、IL-6及白細胞介素8(IL-8)等被釋放，細胞質中炎性因子水平明顯升高。這些免疫因子又激活特異性免疫受體激活，從而開啟免疫應答。動物實驗中，對心臟損傷模型小鼠以TLR-4特異抑制劑Entoran進行干預，小鼠心肌損傷程度降低，結果提示在應激條件下心肌細胞受損與TLR4信號通路的激活密不可分[30]。

4 應激與心臟損傷

有學者提出將心血管疾病歸于應激性疾病，尤其是心理應激認為是誘導心血管疾病發生的重要原因之一。相關研究顯示，所有死于心肌梗死病人中20%～50%存在不同程度的不良心理應激[31]。社會競爭的激烈、工作壓力的增大等慢性應激在一定程度上導致心臟受損；若病人長期處于憤怒、壓抑、抑郁等不良情緒中，其心臟疾病發病率遠高于健康人群。一項回顧性研究結果顯示初次確診為心臟疾病前，病人有長期明顯的抑郁傾向，對患有心臟疾病病人根據心理狀況分組，具有抑郁傾向的病人10年內生存率遠低于心理健康的心臟疾病病人[32]。目前研究多傾向于冠心病發生、發展與慢性生活應激關系，我國約20%的工人長期處于工作壓力中，且呈明顯上漲趨勢，其中約半數伴有嚴重社會心理壓力。關于心理壓力與心臟疾病的研究結果不一致，相關前瞻性研究結果顯示，工作壓力的刺激與心臟疾病的發生發展無明顯關系，83 014名工作人員進行不同工作壓力模式下冠心病患病風險測評，結果顯示高壓力組患冠心病風險是低壓力組的1.43～1.63 倍[33]。

近年來，為探討應激與心臟疾病的相關性，國外進行心理、免疫、神經內分泌多維度研究，結果顯示，在即興演講等實驗室急性應激刺激下，病人IL-6明顯增高；在焦慮、抑郁等不良情緒刺激下，病人體內CRP、IL-6、TNF-α及IL-1拮抗劑水平明顯升高。應激機制激活不僅是心臟疾病的誘因，同時對心肌細胞造成直接損傷。Anchez等[34]前瞻性研究分析心理應激與社會應激對心臟組織細胞的影響，結果顯示兩種應激均造成心肌細胞損傷。有學者對處于應激狀態的馬拉松運動員進行心肌蛋白與炎癥細胞、炎性因子水平測定，結果顯示比賽后病人出現心肌損傷，肌鈣蛋白明顯升高，CRP、IL-1等炎性因子及白細胞、中性粒細胞等炎性細胞明顯升高，炎癥水平與心肌損傷程度呈正相關[35]。

5 心肌損傷的機制

機體應激時，IL-6、IL-1、TNF-α等炎性因子升高，而這些炎性因子是心肌細胞發生凋亡的上游應激信號，同時又是NF-κB激活劑，增高NF-κB的活化水平，而高水平NF-κB又加速細胞凋亡。NF-κB表達抑制后，心肌細胞凋亡水平明顯減少，心肌細胞凋亡TNF-α作用是雙向的，既有促進作用，亦有抑制作用，這種作用可能是通過激活TLR-NF-κB信號通路實現的。

炎性因子具有增加誘導型一氧化氮合酶(iNOS)分泌的作用，從而加速心肌細胞凋亡。iNOS水平升高一定程度上加重心肌晚期缺血的嚴重程度，若iNOS表達過量，則心肌細胞受損嚴重。

6 小 結

綜上所述，應激與心臟損傷之間的聯系樞紐為炎癥，其可能發生的機制是機體處于應激狀態激活下丘腦-垂體-腎上腺系統與交感神經系統，從而導致應激激素釋放水平增加，TLR-4及相關信號通路亦被激活，大量炎性因子釋放入血，不僅直接損害心臟，同時激活細胞凋亡信號從而加速心肌細胞凋亡。