達格列凈對1型糖尿病病人血糖波動影響的Meta分析

喬 順，王 彥

糖尿病是世界范圍內的公共衛生問題之一，2013年慢性病及危險因素研究結果顯示，我國成人糖尿病患病率為10.9%，而接受治療的糖尿病病人中僅49.2%血糖達標[1]。糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)是評價血糖控制的重要指標之一，但其不能評估血糖波動性[2]。不同的糖尿病病人，即使HbA1c相似，可能由于血糖波動程度不同，糖尿病相關并發癥發生風險亦可能不同。實現血糖精細化管理，不僅需要HbA1c達標，加強血糖波動的管理也是重要手段[3]。血糖波動指全天血糖水平波動，包括低血糖和餐后血糖升高[4]。糖尿病病人血糖波動受胰島β細胞功能、飲食、藥物等因素影響[5-6]。血糖波動引起氧化應激激活、內皮功能障礙和慢性炎癥狀態，造成血管損傷，是導致繼發性糖尿病并發癥的主要機制[7]。有研究表明，血糖波動與糖尿病相關生活質量[8]呈負相關。1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus，T1DM)病人自身β細胞功能減退甚至衰竭[9]，體內胰島素絕對缺乏，血糖調節能力差，更易出現血糖波動[5]。單用胰島素治療常不能控制血糖，同時胰島素強化治療易導致低血糖、體重增加等不良反應[10]，這些是糖尿病心血管疾病的重要危險因素[11]。血糖波動是T1DM病人發生低血糖的獨立危險因素[12]。因此，在不增加低血糖及其他相關并發癥風險情況下改善血糖是治療T1DM的重要目標。鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑(sodium-glucose co-transporter 2 inhibitor，SGLT2i)通過抑制腎臟近端小管對葡萄糖的重吸收，促進葡萄糖隨尿排泄，從而降低血糖[13]；SGLT2i可降低血壓、減輕體重、改善血脂[14]，低血糖風險較低[15]。達格列凈是SGLT2i的代表藥物[16]，已批準用于2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)和體質指數>27 kg/m2的T1DM病人治療[17]。有研究表明，達格列凈治療T1DM和T2DM具有相似的藥代動力學和藥效學[18]。達格列凈可用于T1DM的胰島素輔助治療，有效防止T1DM病人與體重增加及血糖波動[19-20]。目前關于達格列凈對T1DM病人血糖波動影響的Meta分析較少。本研究系統評價達格列凈對T1DM病人血糖波動的影響，以期為T1DM病人使用達格列凈治療提供證據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 以“達格列凈”“1型糖尿病”為中文檢索詞，以“Dapagliflozin”“Diabetes Mellitus，Type 1”為英文檢索詞，檢索中國知網、萬方、維普、PubMed、EMbase、Cochrane Library數據庫，檢索時間從建庫至2019年11月。根據各數據庫特點確定檢索方式，檢索式的構建經多次預檢索確定。

1.2 篩選標準

1.2.1 研究類型 達格列凈與安慰劑治療T1DM血糖波動的隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)，無論是否采用分配隱藏及盲法。

1.2.2 納入標準 國內外公開發表的RCT；研究對象為T1DM病人；試驗組應用達格列凈，對照組應用安慰劑。

1.2.3 排除標準 非人類試驗；綜述和Meta分析；會議摘要及病例報道；非T1DM病人；正在進行的研究；不能提供所需數據的文獻；重復報道的文獻。

1.2.4 干預措施 試驗組應用達格列凈；對照組應用安慰劑。

1.2.5 觀察指標 平均血糖波動幅度(mean amplitude of glycemic excursion，MAGE)和24 h平均血糖水平。

1.3 文獻篩選與資料提取 檢索后的文獻由兩位研究者分別進行篩選，若存在分歧，與第3位研究者協商解決；若資料不足，向通訊作者求助。提取數據包括一般資料和研究特征(研究對象的基本資料、干預措施、結局指標)。

1.4 質量評價 按照Cochrane風險偏倚評估工具進行質量評價。質量評價內容包括隨機序列的產生、分配隱藏、盲法、損耗、選擇性報道結果及其他可能偏倚。根據發生偏倚的可能性分為3級：A、B、C級，其中，A級為偏倚的可能性較低；B級為偏倚的可能性中等；C級為偏倚的可能性較高。存在分歧時與第3位研究者協商解決。

1.5 統計學處理 采用RevMan 5.3軟件與第3位研究者協商解決后進行數據分析。計量資料以均方差(MD)表示，各效應量以95%置信區間(95%CI)表示。采用χ2檢驗判斷異質性，若P>0.1或I2<50%，采用固定效應模型進行分析；若P<0.1或I2>50%，則分析異質性來源，采用隨機效應模型進行分析。必要時進行敏感性分析檢驗結果穩定性，并對納入研究的發表偏倚進行估計。

2 結 果

2.1 文獻檢索結果 根據檢索策略及方法，獲取相關文獻929篇，采用Endnote X7.4進行文獻篩選。刪除重復文獻200篇，通過閱讀題名和摘要刪除708篇，再通過閱讀全文刪除18篇，最終納入3篇文獻，共1 661例病人，詳見圖1。

圖1 文獻檢索流程圖

2.2 納入文獻基本特征(見表1)

表1 納入文獻基本特征

2.3 納入文獻質量評價 納入的3項研究均使用交互式語音/網絡應答系統進行隨機分組，均采用雙盲法，提及具體損耗人數。詳見表2。

表2 納入文獻質量評價

2.4 Meta分析結果

2.4.1 達格列凈與安慰劑對T1DM病人MAGE的影響 3篇[21-23]文獻均提及達格列凈與安慰劑對T1DM病人MAGE的影響。對各研究數據進行異質性檢驗，結果具有明顯異質性(I2=66%，P=0.05)，故采用隨機效應模型進行分析。與安慰劑比較，達格列凈可明顯降低T1DM病人MAGE，差異有統計學意義[MD=-0.80，95%CI(-1.22，-0.37)，P=0.000 2]，詳見圖2。敏感性分析未發現影響結果的研究。亞組分析顯示，與安慰劑比較，達格列凈5 mg和10 mg均能降低T1DM病人MAGE，詳見圖3、圖4。

圖2 達格列凈與安慰劑對MAGE影響的森林圖

圖3 達格列凈5 mg與安慰劑對MAGE影響的森林圖

圖4 達格列凈10 mg與安慰劑對MAGE影響的森林圖

2.4.2 達格列凈與安慰劑對T1DM病人24 h平均血糖水平的影響 3篇[21-23]文獻均提及達格列凈與安慰劑對T1DM病人24 h平均血糖水平的影響。對各研究數據進行異質性檢驗，納入研究之間具有同質性(I2=0%，P=0.74)，故采用固定效應模型進行分析。與安慰劑比較，達格列凈可降低T1DM病人24 h平均血糖水平，差異有統計學意義[MD=-0.97，95%CI(-1.15，-0.79)，P<0.000 01]，詳見圖5。敏感性分析未發現影響結果的研究。亞組分析顯示，與安慰劑比較，達格列凈5 mg和10 mg均能降低T1DM病人24 h平均血糖水平，詳見圖6、圖7。

圖5 達格列凈與安慰劑對24 h平均血糖水平影響的森林圖

圖6 達格列凈5 mg與安慰劑對24 h平均血糖水平影響的森林圖

圖7 達格列凈10 mg與安慰劑對24 h平均血糖水平影響的森林圖

2.5 發表偏倚 本次Meta分析僅納入3篇RCT，不宜進行漏斗圖分析，發表偏倚可能存在。

3 討 論

慢性高血糖和血糖波動是糖尿病的重要特征，血糖波動在糖尿病控制和預防血管并發癥中發揮的作用越來越受到人們的關注。有專家建議，全球抗糖尿病策略將血糖控制因素均降至最低，包括HbA1c、空腹及餐后血糖水平、血糖波動[6]。T1DM病人低血糖及體重增加等不良反應，限制了胰島素的使用，常導致血糖控制難以達標。為克服這些局限性，目前研究具有不同作用機制其他藥物的應用[24]。達格列凈獨立于胰島素發揮作用，可改善血糖波動及代謝指標[25]，提高T1DM病人治療滿意度[8]，未增加胰島素相關風險[26]。因此，進行胰島素治療的T1DM病人中加用達格列凈可優化血糖控制，具有潛在的降低糖尿病血管并發癥的特點。一項基于DEPICT-1和DEPICT-2數據的成本效益分析表明，與安慰劑比較，達格列凈作為胰島素的輔助治療藥物是經濟有效的選擇[27]。關于T1DM病人中應用達格列凈的藥物經濟學指標需進一步研究。

動態血糖監測(continuous glucose monitoring，CGM)監測全天血糖變化，可準確、全面地反映血糖波動特征。有研究表明，使用胰島素治療的T1DM病人中，進行CGM的治療組較未行CGM的治療組更能降低HbA1c和低血糖發生率[28-29]。因此，較多指南與共識均建議使用CGM評估血糖波動，如MAGE、血糖變異系數、血糖在目標范圍內[2]。MAGE是CGM中反映血糖波動最具代表性的指標。有研究者曾使用MAGE評估血糖波動與氧化應激關系[30]，因而MAGE被認為是反映血糖波動的“金標準”。

本次Meta分析結果表明，達格列凈在改善T1DM病人MAGE、24 h平均血糖水平方面較安慰劑更優，差異有統計學意義。亞組分析表明，達格列凈5mg、10mg兩種劑量在改善T1DM病人MAGE、24h平均血糖水平方面優于安慰劑。本研究存在一些潛在的局限性：納入RCT數量較少，部分研究未報道有關結果或不能提取到合適的數據，此類研究的刪除可能對本次Meta分析結果產生影響。本次納入的研究均以MAGE作為觀察指標，各研究基線健康狀況差異可能導致異質性。隨訪時間相對較短，無法充分評價達格列凈對血糖波動的長期影響。本研究觀察達格列凈對T1DM病人血糖波動的影響并進行Meta分析，根據不同劑量的達格列凈進行亞組分析。納入的3項研究均采用CGM監測血糖水平，以MAGE作為評價指標，較有說服力。本研究對達格列凈在T1DM病人中的應用提供了證據，但仍需進一步研究評估其長期影響及安全性。

現有證據表明，接受胰島素治療的T1DM病人中，達格列凈削弱血糖波動方面可能是有效的。然而，由于本研究納入數量較少，今后需更多高質量、大規模的臨床研究進一步證實。