免疫性血小板減少性紫癜合并肺栓塞及腦出血1例并文獻復習

曹建，李中東，郭榮，劉珍珍，焦婷婷，宋慶林

(1.新鄉醫學院附屬焦作市人民醫院 血液科，河南 焦作 454002；2.鄭州大學第一附屬醫院 血液科，河南 鄭州 450052)

免疫性血小板減少性紫癜(immune thrombocytopenic purpura，ITP)常以出血為主要臨床表現，但近年來研究發現ITP患者心腦血管栓塞事件發生率逐漸上升，低水平的血小板計數并不能阻止血栓形成，且有報道顯示栓塞事件的發生可使ITP患者死亡率增加50%[1]，其機制目前尚不清楚，可能與血小板的病理性補體激活所致的血管炎癥有關[2]。栓塞風險與血小板低所致的出血風險給ITP的治療帶來挑戰。本研究對1例ITP合并肺栓塞及腦出血患者進行分析，以期提高臨床工作者對ITP合并栓塞的認識，指導臨床治療。

1 病例資料

患者女，47歲，因鼻衄、皮膚瘀斑3 d就診于信陽市中心醫院，無頭暈、心悸、胸悶、關節腫脹等不適，查血常規：血小板5×109g·L-1，白細胞、血紅蛋白等無異常。風濕全套、類風濕檢查：陰性。生化、凝血功能指標均在正常范圍。骨髓穿刺(2018年12月12日)結果示：骨髓增生活躍，巨核細胞發育成熟障礙。流式細胞學檢查：正常。染色體核型分析：正常。彩超未見肝脾、淋巴結腫大。確診為ITP?；颊呖诜娔崴善委?，每次55 mg，每日1次；皮下注射重組人促血小板生成素(thrombopoietin，TPO)，每次15 000 U，每日1次。治療第10天血小板水平升高至80×109L-1，2018年12月27日停用TPO后血小板水平下降至30×109L-1，并出現頭暈、咳嗽、痰中帶血等癥狀，凝血功能(2018年12月29日)示：凝血酶原時間(protothrombin time，PT)為12.10 s(正常范圍：8.8～13.6 s)，活化的部分凝血酶原時間(activated partial thromboplastin time，APTT)為20.80 s(正常范圍：26～40 s)，D-二聚體為7.87 mg·L-1(正常范圍：0～0.3 mg·L-1)。頭顱CT(2018年12月30日)示：左側顳枕部硬膜下血腫。胸部CT(2018年12月30日)示：左肺下葉炎癥，右肺下葉慢性炎癥。經止血、抗感染、輸血小板等治療后，患者血小板水平仍未升高，于2019年1月4日轉至華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院，血常規(2019年1月5日)示血小板23×109L-1，生化、風濕、類風濕檢查均無異常，繼續口服潑尼松，每次55 mg，每日1次，同時口服艾曲波帕，每次50 mg，每日1次。痰培養(2019年1月7日)檢查示：白念珠菌感染。給予伏立康唑治療，咳嗽癥狀緩解不明顯，考慮合并肺動脈栓塞，查雙下肢血管彩超(2019年1月19日)，結果示左側小腿肌間靜脈血栓形成。肺動脈CTA(2019年1月19日)示：右下葉后基底段及左肺下葉后基底段分支可見充盈缺損，考慮肺栓塞，左側胸腔積液合并左肺下葉節段性肺不張。因血小板水平低于30×109L-1，未行抗凝治療，血小板水平正常后出院，患者自行停服艾曲波帕。2019年2月22日于信陽市中心醫院復查，血小板30×109L-1，再次住院接受丙種球蛋白(400 mg·kg-1，第1～5天)沖擊聯合TPO(每次15 000 U，每日1次，皮下注射)治療，艾曲波帕口服每次50 mg，每日1次，效果不佳，血小板水平始終波動于(2～5)×109L-1，后于2019年3月4日轉入鄭州大學第一附屬醫院，血小板為4×109g·L-1，白細胞總數及血紅蛋白等無異常，肝腎功能、風濕、類風濕檢查、凝血功能均正常。給予大劑量地塞米松治療，每次40 mg，每日1次，連續4 d沖擊治療，同時采用伏立康唑抗真菌治療，患者血小板水平仍不升，于入院后第7天(2019年3月5日)給予西羅莫司治療，口服，每次1 mg，每日1次，并保持西羅莫司濃度于5～10 ng·mL-1，15 d后患者血小板水平升至32×109L-1。凝血功能(2019年3月11日)示：PT為12.50 s，APTT為24.8 s，血漿纖維蛋白原(fibrinogen，FIB)為0.73 g·L-1，D-二聚體為30.99 mg·L-1。肺動脈CTA(2019年3月12日)示：雙上肺動脈分支少許栓子形成，雙肺下葉炎癥，雙側胸腔積液，雙下肺膨脹不全。下肢血管彩超(2019年3月12日)示：左側肌間靜脈血栓形成。請介入科及心內科會診后，給予低分子肝素鈣2 000 IU皮下注射，每天2次，8 d后下肢血管彩超示左小腿肌間靜脈血栓較前減小。將低分子肝素鈣改為口服利伐沙班，每次5 mg，每天1次，患者于2019年4月5日晨間突發意識障礙、四肢抽搐、口吐白沫，查四肢肌力減弱，左側巴彬斯基征陽性，血小板84×109g·L-1，白細胞、血紅蛋白水平正常，PT為11.10 s，APTT為22.70 s，FIB為1.23 g·L-1，D-二聚體為1.02 mg·L-1，頭顱CT示右側頂葉腦出血、蛛網膜下腔出血。給予200 g·L-1甘露醇脫水降顱內壓，及時輸注血小板，給予卡絡磺鈉每次120 mg，每日1次，酚磺乙胺每次1.5 g，每日1次，止血等。復查頭顱CT(2019年4月6日)示：右側頂葉腦出血范圍較前擴大，蛛網膜下腔出血較前增多，于2019年4月7日因腦室出血而死亡。

2 討論

ITP是一種自身免疫性疾病，發病率為5/10萬～10/10萬[3]，由于血小板產生不足和血小板被破壞，導致外周血血小板計數減少(≤100×109L-1)，所以ITP患者多表現為出血癥狀，合并血栓栓塞者較少見。國外一項針對7 225例ITP患者的研究報道ITP合并動、靜脈血栓事件發生率分別約為15%和6.9%[2]，合并肺栓塞及腦出血者目前尚無文獻報道。

國外臨床研究證實ITP患者靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolic event，VTE)的發生率確實高于一般人群[4-5]。本例患者風濕、類風濕、抗磷脂抗體檢查均為陰性。國外研究發現，25%的抗磷脂抗體陽性患者在2.5 a內形成血栓[6-7]，狼瘡抗凝物陽性或抗心磷脂抗體滴度增高(>40 U)時，VTE風險增加[6]。在治療過程中，該患者接受大劑量糖皮質激素、丙種球蛋白沖擊、血小板輸注、TPO、艾曲波帕等治療。二線治療藥物如環磷酰胺、利妥昔單抗[8]，促血小板生成藥物如艾曲波帕和TPO等[9-10]，均有合并血栓形成的文獻報道。該患者為中年女性，既往無心血管危險因素及脾切除史。一項多中心研究顯示，年齡大于60歲、脾切除和激素治療是血栓事件的獨立危險因素[11]。國內一項針對699例ITP患者的回顧性研究發現，高齡(>60歲)、反復治療的難治/復發ITP(≥3次)、心血管危險因素多(≥3個)、既往存在血栓病史的患者血栓形成風險較高，不同于國外研究的是，國內研究未發現脾切除與血栓發生明顯相關[12]。

丹麥一項研究顯示部分ITP患者合并VTE時血小板計數較低，10例合并VTE的ITP患者中，2例血小板計數分別為30×109L-1和34×109L-1[13]；另有研究發現43例發生血栓事件的患者中，9例血小板計數<50×109L-1[11]。本例患者發生VTE時血小板水平為26×109L-1，可見血小板計數低似乎并不能預防血栓栓塞事件的發生。

臨床治療ITP過程中，需平衡出血及血栓風險，因此很難確定ITP發病期間VTE的管理及抗凝治療的持續時間。目前ITP的診斷治療指南及專家共識尚未提及關于ITP合并VTE的防治[3,14]。國外學者認為，ITP患者血小板水平低于20×109L-1時，發生出血可能性較大，治療以預防出血為主，對于血栓高風險的ITP患者，仍建議盡早行抗凝或抗血小板治療，建議啟動抗凝治療的最低血小板水平為30×109L-1，但尚無循證醫學證據[15]。另有學者認為對于血栓形成高風險的ITP患者，即使患者血小板水平低于30×109L-1，也可在快速提升血小板的同時聯合半量或全量抗凝劑預防血栓，抗凝治療時間的長短取決于靜脈血栓栓塞的類型及是否存在可逆轉的血栓形成危險因素[16]。本例患者對大劑量激素及丙種球蛋白沖擊反應均較差，隨后聯合西羅莫司升血小板治療，血小板于聯合西羅莫司治療后13 d開始穩定上升，于患者血小板大于30×109L-1時啟動抗凝治療，給予低分子肝素皮下注射，期間動態監測凝血功能，均在正常范圍，復查血管彩超，左下肢肌間血栓較前縮小，再次請介入科會診后，建議口服利伐沙班。美國FDA建議利伐沙班用于預防VTE的劑量為每次10 mg，每天1次。有文獻報道口服小劑量利伐沙班(每次10 mg)，持續1～40 d，抗凝效果優于伊諾肝素，且出血風險更小[17]。本研究中將低分子肝素改為口服利伐沙班，每天10 mg，為降低出血風險，一天后改為每次5 mg，每天1次，患者出現腦出血。

ITP患者合并出血在臨床上很常見，但出血多于患者血小板水平較低時發生，通常ITP患者血小板低于20×109L-1時，易合并嚴重出血[18]。皮膚瘀點、瘀斑為ITP患者最常見的出血表現，顱內出血較少見，顱內出血是ITP的主要致死原因[18]。ITP患者顱內出血最常見部位為腦實質及蛛網膜下腔[19]，該患者治療期間首次出血部位為左側顳枕部硬膜下，硬膜下出血在ITP腦出血中很罕見，硬膜下血腫常伴有外傷史，而該患者無外傷史，考慮其為自發性硬膜下血腫。文獻報道，隨著ITP的治療，出血量較小的硬膜下血腫可逐漸自行吸收[19-20]，該患者未接受手術治療，后硬膜下血腫逐漸消失。對于ITP患者，發生腦出血最常見的誘因包括外傷、高齡、高血壓病史、病毒感染等，該患者再次腦出血時血小板水平在84×109g·L-1無上述誘發因素。有研究表明，ITP患者較正常人血小板第3因子有效活性降低，血塊收縮試驗百分比明顯減少[21]。該患者盡管血小板水平接近正常，但可能因其血小板功能較常人低，因而自發顱內出血。

總之，對于合并VTE的ITP患者，抗凝治療需個體化，對于既往有栓塞病史、脾切除術后及高齡等高血栓風險患者，早期完善血栓易發風險因素，如風濕、類風濕、抗磷脂抗體等的檢查，及時完善血管彩超等檢查，排除血栓可能，同時慎重選擇治療藥物，必要時可早期聯合抗凝藥物治療，預防血栓事件發生?？鼓委熯^程中需動態監測凝血功能等，防止出血可能。