他汀類藥物應用對自發性腦出血發生及轉歸的影響

李 政，石曉花，王姣琦，莽 靖，徐忠信

(吉林大學中日聯誼醫院 神經內科，吉林 長春130033)

腦出血(ICH)占腦血管疾病的10%至15%，是腦血管病致死率與致殘率均高的一類亞型，院內死亡率高達40%。自發性腦出血，是一種原發性非外傷性腦實質出血[1]。他汀類藥物，可限制膽固醇合成，增加血中LDL-膽固醇顆粒的清除率[2]，是治療動脈硬化疾病常用藥物，腦出血患者應用他汀類藥物以及應用他汀類藥物對自發性腦出血有何影響尚不清楚，本文就他汀類藥物應用對自發性腦出血發生與轉歸作一簡要綜述。

1 他汀與自發性腦出血發病風險

2004年Stroke發表一項基礎研究[3]，提示他汀類藥物可用于急性缺血性腦卒中后出血轉化、溶栓后出血、腦出血急性期等多種復雜情況。通過抑制炎癥反應，減輕腦水腫，減少細胞死亡等途徑，他汀類藥物可改善腦出血預后，尤其對運動功能恢復具有促進作用。研究中阿托伐他汀減少了血腫周圍的TUNEL陽性細胞，降低了iNOS的表達，從而抑制血腫局部及其周邊的炎癥反應，進一步抑制促炎因子誘導的細胞凋亡。此外，他汀還可以從募集到遷移等各階段抑制白細胞的中樞系統浸潤，也可以直接抑制細胞表面受體和黏附分子的表達來達到抗炎的目的。通過上調eNOS，他汀還具有改善血腫周圍缺血性損傷的作用。盡管研究發現他汀可通過多種機制調節改善ICH患者預后，但2006年的一項研究卻觀察得到了相反的研究結果，SPARCL試驗[4]及SPARCL二次分析[5]均表明他汀類藥物增加了腦出血發生風險[6]。該研究結果的公布，使臨床上開始關注他汀的安全問題，并中止了他汀類藥物在腦出血患者中的應用。

有研究認為低水平的總膽固醇和低密度脂蛋白(LDL)與他汀增加腦出血風險密不可分。他汀的應用使血脂降低，導致血管纖維化、局部含血鐵黃素沉積、血管性假性動脈瘤形成，進而引發微出血，極大的增加了腦出血風險[7]。但來自一項薈萃分析包括23項隨機試驗和包括SPARCL在內的19項觀察性試驗研究的結果，并沒有發現他汀類藥物或低密度脂蛋白LDL與ICH的風險相關。與此同時，Rotterdam隊列研究[8]的9068名受試者結果表明，僅膽固醇中的甘油三酸酯水平與ICH的風險相關。所以他汀降低了LDL水平而增加自發性腦出血風險的這一理論假設是沒有說服力的。

SPARCL及其二次分析中均使用80 mg高劑量他汀方案，研究者對增加出血風險是否與之相關存在疑問。來自中國臺灣地區[9]健康保險研究數據庫中726名接受ICH處方的他汀類藥物治療的患者，結果表明他汀類藥物的使用強度不會改變ICH復發的風險。而Pandit[10]納入多項研究的meta分析及Saliba等的隊列研究均發現高劑量他汀降低了膽固醇水平，增加了腦出血風險，所以高劑量他汀可能會增加自發性腦出血的發病風險。

他汀類藥物的臨床作用不僅限于降脂，還具有上調內皮型一氧化氮合酶，增加一氧化氮介導的神經保護，抑制脂蛋白氧化，改善腦血流量的作用。如果完全基于SPARCL試驗，腦出血的治療就產生了這樣一個現象：腦出血后可以適時啟用抗血小板藥、甚至抗凝藥，而他汀卻被認為不適合應用。這對于大多數以抗動脈粥樣硬化為主的缺血性心腦血管疾病患者的二級預防是不適宜的。因此，自發性腦出血后他汀治療的時機的把握，以及他汀的應用對自發性腦出血轉歸的影響是亟需關注的焦點問題。

2 他汀與自發性腦出血急性期治療決策選擇

自發性腦出血急性期應用他汀類藥物是臨床上常見且重要的問題，目前仍缺乏大型隨機對照試驗來表明腦出血急性期使用他汀的安全性，但隨著大鼠出血模型逐漸成熟，動物實驗也提供了部分證據。Karki[11]通過MRI和組織學檢測發現他汀類藥物可改善ICH大鼠神經功能，他汀通過誘導了新生血管、神經和突觸形成，增加了神經元可塑性，進而改善了遠期預后。一項針對125名ICH患者的研究發現他汀類藥物治療可減少早期腦水腫體積，改善了ICH患者急性期預后。有薈萃分析[12]表明早期應用他汀可以顯著降低90天死亡率(HR 0.67，95%CI：0.46-0.97)。但是，也有學者認為他汀類藥物在腦出血發生的急性期，其顱內微出血作用大于神經保護作用。Eisa-Beygi[13]2016年的研究認為他汀可破壞血管內皮的通透性，進而引起腦血管滲漏，增加了腦出血傾向。因此，急性期啟用他汀的證據尚不充分，在腦出血急性期是否需要終止他汀治療這一問題中，Endres[14]等的研究認為他汀類藥物突然停用可能導致病情反彈，對于已預防性使用阿托伐他汀的急性腦血管病患者，他汀可維持血腦屏障，減少腦水腫，增加神經學評分和改善腦血管痙攣。近期多項薈萃分析[15,16]顯示既往口服他汀患者，腦出血急性期應繼續服用他汀治療。

3 他汀與自發性腦出血預后

為了明確他汀是否改善了ICH的預后，Kiser等[17]分析了數據庫中8332名ICH患者預后，表明他汀類藥物的使用不會增加再次出血率(HR：1.044，95%CI：0.812-1.341)。該研究又對3218名ICH患者的遠期預后(包括功能恢復和死亡率)進行了分析，結果服用他汀組功能的恢復在3個月時(OR = 2.24，95%CI：1.49-3.36)，1年時(OR：2.04，95%CI：1.37-3.06)。他汀治療后死亡率相比較顯著降低，3個月時(OR = 0.44，95%CI：0.22-0.87)，1年時(OR：0.49，95%CI：0.27-0.86)，上述對照研究表明了與未服用他汀類藥物相比，他汀確實可以提高遠期預后，尤其是可以明顯降低遠期死亡率。此外，自發性腦出血患者服用他汀類藥物還有幾個注意事項：(1)腦出血的位置：有研究觀察到使用他汀類藥物，會給攜帶ApoE4基因型的患者產生腦血管淀粉樣變(CAA)，進而增加腦葉出血風險。Markov決策模型[18]也指出，既往沒有心腦血管事件的腦葉出血患者避免接受他汀類藥物治療，可相對多獲得2.2年的壽命。(2)他汀藥物的種類：他汀分為水溶性和脂溶性兩類，脂溶性他汀更容易通過血腦屏障，增加顱內出血風險。親水性他汀較親脂性他汀相比，患者的死亡率降低[19](HR=0.65，95%CI=0.43-0.99)。(3)腦微出血(CMBs)：Haussen等[20]通過核磁T2加權梯度回波序列研究發現他汀類藥物治療的患者腦微出血增多，尤其是皮質下皮層的微出血比例更高(57%比33%；P=0.007)，且病變的數量較未服用他汀組增加了兩倍，提示他汀是引起腦微出血的獨立危險因素(OR：2.72，95%CI：1.02-7.22；P=0.04)。

4 小結

他汀類藥物被廣泛應用在動脈粥樣硬化導致心腦血管疾病的一級預防和二級預防，雖然目前臨床上對他汀增加腦出血風險仍表示一定擔憂，但越來越多的動物實驗和臨床研究證實他汀增加腦出血風險不能一概而論，他汀的使用應根據患者具體情況而定，個體化治療，以最大程度上的獲得收益并降低風險，尚需更多的臨床研究進一步證實。