瞬時無波形比率(iFR)、微循環阻力指數(IMR)和血流儲備分數(FFR)在診斷冠狀動脈功能性狹窄中的應用

陳曉會,閆兆紅,閆 冰,王智慧*

(1.吉林大學第二醫院 心血管內科，吉林 長春130041;2.吉林大學第一醫院 理療科，吉林 長春130021)

血流儲備分數(FFR)已逐漸成為冠脈介入治療中評估冠脈狹窄是否會導致缺血的重要參考標準。目前普遍認為如果FFR測量值顯示冠脈狹窄病變會導致缺血說明其與患者的臨床癥狀及預后不良相關，常需進行血運重建治療。而FFR測量值為非缺血的病變預后較好，常僅需藥物治療。此外一些大樣本的隨機對照臨床研究結果也表明FFR指導的血運重建策略要優于僅造影指導的血運重建策略。目前歐洲和美國心臟病協會的血運重建指南中均把FFR作為指導穩定性心絞痛病人血運重建的Ia類推薦[1,2]。盡管如此，全球范圍內FFR的應用比例仍然較低?？赡芘c其費用較高，操作時間較長，腺苷會引起患者不適等原因有關。隨著對冠狀動脈生理學研究的逐漸深入，近年出現的無需達到冠脈完全擴張狀態，就可評估冠狀動脈血流情況的瞬時無波形比率(iFR)為另一項評估冠脈狹窄是否會導致缺血的檢查方法。其原理與FFR不盡相同，因其相比FFR操作更加簡便使其成為一種很有前景的新技術。微循環阻力指數(IMR)為近年來開始應用的另一項對冠狀動脈進行生理性評估的檢查方法，IMR為基于熱稀釋法來評估冠脈微循環的一種侵入性檢查。研究顯示IMR與急性ST段抬高型心肌梗死患者的預后密切相關，且能用于評估移植的心臟是否存在血管病變。本篇綜述將主要介紹FFR、iFR和IMR的原理、應用及目前與其相關的臨床研究。

1 血流儲備分數(FFR)

首篇有關FFR應用的文章是Pijls等人在1993年發表的[3]，不同于之前對于冠狀動脈的生理學評估大多同時監測流速與壓力，該文章闡述了FFR可以在冠脈血管完全擴張的狀態下僅通過監測壓力即可評估冠狀動脈血流量。Pijls等人的理論基礎是Gould的研究[4]，他將冠脈循環描述為一個串聯電路，其中心外膜血管中的每處狹窄都可以視為電路中具有一定電阻的原件。Pijls依據歐姆定律V = I*R 推論當冠脈循環內的阻力恒定且最小時(在冠狀動脈完全擴張時可以實現)，壓力與冠脈血流有直接關系。

經過大量的臨床研究證實FFR是評估冠狀動脈是否存在功能性狹窄的金標準[5,6]。其原理為，在動脈達到最大限度擴張的情況下，心肌毛細血管床的阻力也降到最低，此時冠脈的血流量即心肌的灌注情況與冠脈壓力相關。FFR為冠脈狹窄部位的血流與正常冠脈血流的比值，因在動脈達到最大限度擴張的情況下，血流與壓力成正比，因此FFR等于冠脈狹窄遠端的壓力與主動脈壓力的比值。理論上正常冠脈的FFR為1.0，研究表明FFR大于0.80可排除95%的缺血病變，若FFR小于0.75則該病變導致缺血的可能幾乎為100%[7]。

DEFER研究是關于FFR臨床應用的重要研究，該研究為入選了325位病人的前瞻性，隨機對照研究。該研究入選的病人均為穩定的冠心病病人，造影顯示病變狹窄程度為中等，計劃行冠狀動脈球囊血管成型術(PTCA)。這些病人被隨機分為3組，如果測得病變的FFR>0.75，則病人被隨機分為即刻行PTCA(n=90)及延期行PTCA兩組(n=91)。如果測得病變的FFR<0.75則按計劃即刻行PTCA(n=144)。主要研究終點為隨訪24個月中無心血管不良事件的發生。最初DEFER研究的3個隊列現可獲得隨訪5年和隨訪15年的結果[8]。經過如此長的隨訪時間，該研究結果顯示對于穩定的冠心病病人，對于病變FFR>0.75的病人延期進行血運重建治療是安全的，對于病變FFR>0.75的病人即刻行血運重建治療并未增加獲益。

依據DEFER研究的結果，之后進行的另一有關FFR臨床應用重要臨床研究是FAME研究[9]。FAME研究的主要目的是為了對比FFR指導和單純造影指導的多支血管病變血運重建治療。該研究為一項前瞻性，多中心臨床研究，共入選了1005位3支主要冠脈血管中至少有2支存在狹窄50%以上病變的病人，這些病人被隨機分為FFR指導組和單純造影指導組。造影指導組病變是否行PCI由術者決定，FFR指導組僅當病變的FFR<0.80時，對病變進行PCI治療。FAME研究不同于之前的研究，其將FFR評估病變是否造成缺血的界值選定為0.80，其主要研究終點為死亡，非致死性心肌梗死，1年內再次血運重建。研究結果顯示隨訪1年FFR組主要心血管不良事件(MACE)的發生率低于單純造影指導組(13.2% vs 18.3%，CI 0.54 to 0.96，p=0.02)。

達到動脈血管最大限度的擴張對FFR來說至關重要，若動脈未達到最大限度的擴張，所測得的病變近端和遠端的壓力梯度會降低，使病變的FFR值被高估，從而低估病變的嚴重程度。為達到血管最大限度擴張，目前最常應用的是冠脈內注射腺苷或ATP。目前一些研究表明通過冠脈內注射腺苷并不能完全達到血管最大限度擴張，而且會受其他因素影響，因此如何有效的達到血管最大限度擴張仍是FFR面對的問題。

2 瞬時無波形比率(iFR)

近年來的生理學研究顯示在不達到血管充分擴張的情況下也能通過壓力反映冠脈血流量，不需達到血管充分擴張的狀態可減少操作時間、花費，也能減少患者的不適，因此基于該理論開發的iFR受到了廣泛的關注。iFR的理論基礎是靜息狀態下在每個心動周期中都有一段時間心肌毛細血管床的阻力是固定的，如果冠脈血流速度恒定，在這段時間冠脈狹窄近端與遠端的壓力差與血流成比例。壓力差與血流速度間的關系可以通過伯努利方程：PG = fv + Sv2 表示。在存在狹窄病變的冠脈中，狹窄近端與遠端的壓力差同血流速度的平方相關，每一處狹窄病變都有其對應的壓力-血流曲線。狹窄病變近端與遠端的壓力差由血流速度決定，因此要通過壓力差來評估狹窄病變的嚴重程度，冠脈血流必須滿足流速恒定且流速足夠快這兩個條件。在靜息狀態下，為了保證通過狹窄病變的血流量，冠脈通過生理調節，擴張微循環血管來降低灌注壓從而保持血流速度不變。因為遠端灌注壓降低的程度同狹窄程度成正比，因此靜息狀態下不論病變狹窄的嚴重程度，血流速度是不變的。為了滿足血流速度足夠快，iFR測量選擇在心動周期中的舒張期，即瞬時無波形期，CLARIFY研究[10]顯示，這段時期冠脈血流速度要比整個心動周期的平均流速高出26%。以上的理論研究表明，靜息狀態下每個心動周期的舒張期(瞬時無波形期)恰能滿足這些條件，因此iFR為在無波形期瞬時測定的冠脈狹窄近端與遠端的壓力比值，其能夠反映病變狹窄的嚴重程度[11]。

盡管瞬時無波形期(WFP)提供了iFR的理論基礎，但其仍無法全面的解釋iFR的結果究竟代表什么。后續的有關冠狀動脈壓力與血流關系的研究顯示，在靜息狀態冠狀動脈狹窄所造成的壓力差主要由微循環阻力的改變所決定。因此根據冠脈需進行自我調節以達到血流的穩態這一原則，對于能夠對冠脈血流產生明顯影響導致心肌缺血的狹窄病變在靜息狀態下應會導致可以監測到的壓力差。簡單說iFR測量的是在WFP時冠狀動脈狹窄對其遠端血管床灌注的影響。

3 微循環阻力指數(IMR)

有關IMR的首篇文章發表于2003年[12]，其通過導絲上的熱傳感器能測量冠脈近端和遠端的溫度，在向冠脈內注入室溫的生理鹽水后，通過記錄冠脈近端和遠端的溫度變化繪制熱稀釋曲線，進而獲得平均溫度變化時間(Tmn)。而冠脈的血流量約等于1/Tmn，微循環阻力指數IMR = Pd * TmnHyp。進一步的臨床研究顯示IMR的正常值應<25。

IMR最初應用于STEMI患者，研究結果顯示IMR測量結果低的病人，其術后3個月其左室功能要明顯優于IMR結果較高的而患者。此外相關研究顯示IMR也是STEMI患者生存率、再住院、發充血性心力衰竭的獨立預測因素[13]。基于這些研究結果，可見IMR能夠識別在行急診PCI后微循環未能成功實現再灌注的患者，這些患者的不良事件發生風險較高。早期識別這些患者，使醫生能夠盡早啟動輔助藥物治療，如冠脈內給予尿激酶，尼可地爾等抗血栓、改善微循環的藥物。 IMR的另一重要應用場景是對有典型心絞痛冠脈造影卻未見導致冠脈缺血病變存在的病人進行評估。在這類病人中約有20% IMR明顯升高[14]。此外IMR還被用于評估移植心臟的血管病變情況及評估心肌病患者的治療效果。

4 FFR、iFR和IMR在診斷冠狀動脈功能性狹窄的臨床應用

依據其原理，FFR對冠脈狹窄病變的評估被認為是一可靠的指標。然而，在臨床實驗中其對一些病變狹窄嚴重程度的評估與“金標準”冠脈造影之間出現了差異。CVIT-DEFER為一項入選了3804位冠脈造影顯示中度病變病人的多中心、前瞻性臨床注冊研究，其中3228為病人進行了FFR檢查。結果顯示冠脈造影與FFR結果不符(定義為冠脈造影顯示狹窄>=75%，而FFR>0.80)出現在43.4%的病變中，FFR與冠脈造影結果不符(定義為冠脈造影顯示狹窄<75%，而FFR<=0.80)出現在23.2%的病變中[15]。對冠脈造影與FFR結果不符的獨立預測因素包括：PCI病史，單一血管病變，非LAD病變，非彌漫病變，非開口病變，連續病變；相反的FFR與冠脈造影結果不符的獨立預測因素包括：多血管病變，LAD病變，彌漫病變。Park等人的研究也得出了類似的結果[16]。這些結果表明FFR并不僅僅受病變管腔狹窄程度的影響，其與冠脈形態、受缺血影響的心肌量密切相關，而這些正是冠脈造影無法評估的。因此對冠脈的生理學評估對指導血運重建有著重要意義。

在CVIT注冊研究中，依據冠脈造影結果34.5%病人需藥物治療，63.5%的病人需PCI治療，2.1%的病人需行CABG。在進行FFR評估后，19.7%的需藥物治療的病人治療策略改為PCI治療，57.4%的需行PCI治療的病人治療策略改為藥物治療。在FFR評估后共有39.0%的病人更改了治療策略。其他一些在英格蘭、法國進行的研究也得出了類似的結果。綜合以上研究結果可見解剖學上的狹窄與FFR的相關性很差，因此FFR的應用不應局限于臨界病變，這會導致遺漏潛在的缺血病變，對所有狹窄病變進行FFR評估才能使FFR的帶來的獲益達到最大。

ADVISE研究是第一個評估iFR與FFR相關性的臨床研究，其結果顯示iFR與FFR有良好的相關性(r=0.9,P<0.001)，能夠準確的識別缺血病變。在ADVISE研究中，iFR評估缺血病變的界值為0.83[17]。ADVISE研究中顯示的iFR與FFR的良好相關性在隨后的研究中進一步得到了印證[18]。在一項比較iFR與FFR的大型回顧性、多中心臨床研究中，iFR的敏感性、特異性、陽性預測值、陰性預測值分別為78.9，82.4，85.2和73.3[19]。當將iFR的界值定為0.90時，其中約有16.6%的病變FFR<0.8，但其中僅有1.3%的病變FFR<0.67，FFR<0.67被認為是預測血運重建優于藥物治療的最佳界值[20]。該結果表明在血管完全擴張，通過狹窄病變的血流明顯增加時或許會低估側枝循環的作用。這種現象在JUSSTIFY-CFR研究中得到了證實，該研究結果顯示當iFR為陰性FFR為陽性時，約有97%的病變CFR>2。該結果表明iFR較FFR能提供冠脈血流狀態的更多信息[21]。

最近發表的DEFINE-FLAIR研究[22]和iFR SWEDEHEART研究[23]驗證了應用單一界值，iFR指導的血運重建治療的安全性和有效性。應用iFR可以避免使用腺苷，這樣能夠縮短操作時長和花費，而且能夠減少病人不良反應的發生。這兩項研究的最初目的是為了證實iFR在評估臨界病變時不劣于FFR，其最終目的是為了簡化對冠脈進行生理學評估的流程，從而改變目前臨床中對冠脈進行生理性評估的比例較低的現狀。DEFINE-FLAIR的研究設計是傳統的前瞻性，國際多中心，雙盲隨機對照臨床研究。而iFR SWEDEHEART研究則是非盲的隨機對照臨床研究。兩個研究入選的病人均為中等狹窄病變病人，隨機分為iFR指導血運重建組和FFR指導血運重建組。主要研究終點均為隨訪一年過程中主要心血管不良事件的發生率。

DEFINE-FLAIR的研究結果顯示iFR指導的血運重建治療不劣于FFR指導的血運重建治療。研究入選了2492位病人，iFR組1148位病人，隨訪一年的主要心血管事件發生率為6.8%，FFR組1182位病人，隨訪一年的主要心血管事件發生率為7.0%(兩組差異為0.2%，95%CI -2.3至1.8，非劣性P<0.001)。該研究還顯示iFR組術中發生有明顯臨床癥狀的不良反應要明顯低于FFR組(3.1% vs 30.8%)。iFR SWEDEHEART獲得了與DEFINE-FLAIR相似的研究結果。其入選的2037位病人，隨訪一年iFR組1007位病人主要心血管不良事件發生率為6.7%，FFR組1012位病人主要心血管不良事件發生率為6.1%(兩組差異為0.6%，95%CI -1.5至2.8，非劣性P=0.007)。同樣iFR組術中不良反應要要明顯低于FFR組。

5 總結

目前已有大量的證據表明，通過FFR對冠脈血流狀態進行生理學評估診斷冠狀動脈功能性狹窄，進而指導冠脈介入治療較單純冠脈造影會帶來明顯的獲益。然而，FFR也并非完美，其仍有潛在的缺陷。iFR作為一種新的冠脈血流評估方法，使對冠脈血流的生理性評估得到明顯的簡化。盡管目前關于iFR診斷的冠狀動脈功能性狹窄仍需更多的隨機對照研究證實，但從前期的研究結果來看，通過iFR診斷冠狀動脈功能性狹窄，并根據其結果指導介入治療能夠為患者帶來更多的獲益。IMR對冠脈微循環的評估能夠進一步幫助術者判斷對一些臨界病變行血運重建治療是否能夠增加獲益。