代謝相關類疾病和惡病質中的棕色脂肪

閆新萌,李 勇

(哈爾濱醫科大學附屬第一醫院 PET/CT室,黑龍江 哈爾濱150001)

最初,棕色脂肪組織(BAT)是被瑞士自然學家康拉德·格思納(Conrad·Gessner)在1551年所發現[1]。人們通常認為BAT只存在于包括人類在內的哺乳動物的新生體當中,后來隨著對BAT在新陳代謝相關性疾病中作用的了解,尤其是在肥胖和糖尿病的研究過程進一步發現,成年個體當中也存在著BAT[2]。氟脫氧葡萄糖正電子發射計算機斷層顯像技術(18F-FDG PET/CT)可以無創的通過測量組織的糖代謝來發現BAT,擺脫了以往只能通過病理驗證的方法,這也加快了人們對BAT的了解和研究。而Lehman S[3]等人在2009年又發現,BAT的激活和表達與惡性腫瘤患者體內的能量消耗加劇有關。所以BAT在代謝類相關性疾病和癌癥惡病質中可能發揮著更大的作用。

1 脂肪概述

脂肪組織作為人體內重要的組成成分,是由大量的脂肪細胞聚集而成。人體內主要存在兩種脂肪組織：白色脂肪組織(WAT)和BAT,二者無論是分布、來源還是功能上都具有很大的差異性[4]。

棕色脂肪細胞(BAC)是由Myf5陽性始祖細胞分化所構成,因其具有豐富的線粒體和密集的血管而呈現特別的顏色,因此稱為BAC,細胞內脂滴小且分散。BAC線粒體內膜上特異性的存在著解耦聯蛋白1(UCP1),可以通過將質子轉移到線粒體基質產生pH梯度值的方式,氧化磷酸化釋放能量[5]。白色脂肪細胞(WAC)在人體內主要負責存儲能量,由Myf5陰性始祖細胞分化而成,細胞內脂滴大且集中,線粒體分布較少,WAC組成的WAT在人體內的功能主要是緩解沖擊、存儲能量和支持填充[6]。

最近研究發現存在著第三種脂肪細胞(AC)叫做米色脂肪細胞(beige adipose cell)[7]。米色脂肪細胞通常存在于WAT當中,尤其是皮下WAT,它具有跟WAC相同的分化來源-Myf5陰性始祖細胞,細胞內線粒體和UCP1含量相對較少,但是其基因特征卻與BAC相類似,當受到寒冷或運動刺激時,刺激會使神經中樞興奮,交感神經系統(SNS)分泌去甲腎上腺素(NE)，經由蛋白激酶 A (PKA)途徑作用于脂肪細胞表面的β3-腎上腺素能受體(β3-AR),誘導米色脂肪細胞內的UCP1的表達進而產熱增加,我們把具有這些特點的WAC叫做米色脂肪細胞,這一過程叫做WAC棕色化[8]。

研究表明,作為新近發現的第三種脂肪細胞,米色脂肪細胞具有獨特的標志性基因[9]。其中在小鼠和人類當中,人們共發現5種標志性基因,分別是：CD137、CD40、Slc27al、CITED1和Tbx1,CD137和CD40被認為與炎癥和免疫反應有關,Slc27al 在脂肪的代謝過程中發揮功能、CITED1是新近發現的米色脂肪標志性基因,其功能尚未了解清楚,Tbx1是轉錄調控因子的一種[10,11]。雖然BAC和米色脂肪細胞的功能和來源有所差異,但是在寒冷的環境中這兩種細胞都能表達產熱基因,從而在維持體溫、減少體重方面發揮重要作用。

2 棕色脂肪組織在代謝相關類疾病中的作用

2.1 棕色脂肪組織與肥胖

隨著當前人們物質生活水平的不斷提升,肥胖的發生率也在不斷提高。人體機能的工作伴隨著能量的攝入和消耗,當能量消耗小于能量攝入的時候,肥胖就會由能量的供需不平衡而產生,減少能量攝入控制體重的方法雖然可取,但效果一直并不理想,BAT作為一種產熱器官,其被激活會消耗脂肪酸和葡萄糖,這就為降低體重提供了一種新的思路。研究也表明,BAT的表達與體質量指數(body mass index,BMI)呈反比例關系[12]。

Labbe S M[13]發現小鼠在10℃的寒冷環境中暴露2小時以上時,Micro PET/CT表明肩胛區有明顯的BAT顯影；健康成人在19℃的環境中暴露2小時,18F-FDG PET/CT表明鎖骨區和中央脊柱旁有明顯的FDG攝取。另有實驗證明,長期寒冷刺激能夠顯著降低受試者的體重和脂肪含量,那是因為寒冷刺激能夠激活BAT的表達和WAT中的米色脂肪組織聚集[14]。寒冷能夠刺激SNS釋放NE作用于β3-AR,并最終促進在米色脂肪組織和BAT中表達UCP1,造成產熱的增加[15，16]。Pierce和Vivian在一項將BAT移植到小鼠中的實驗中發現,被移植的小鼠能夠逆轉由高脂飲食所誘發的肥胖[17]。事實上,在BAC中有三種腎上腺素結合受體:β1、β2和β3,如果這些受體在小鼠模型中被消除,小鼠將失去在寒冷環境中保持體溫的能力。這三種受體的功能并不完全相同。β1主要調控BAT中前體脂肪細胞的增殖,β3可以在BAC的分化中發揮作用,而β2很少分布于BAC中,這與BAT中的血流和血管基質炎癥密切相關[18]。

雖然解偶聯效應可以消耗能量,但敲除UCP1的小鼠只表現出對冷刺激的敏感性,沒有肥胖的傾向。這是因為除了產熱功能外,BAT還具有內分泌功能,可以分泌多種細胞因子。神經調節蛋白4(Nrg4)、成纖維細胞因子21(FGF21)、脂聯素(adiponectin)、血管內皮生長因子(VEGF)、骨形態發生蛋白(BMP)、11β羥基類固醇脫氫酶1型(11β-HSD1)、心臟利鈉肽(Cardiac natriuretic peptide)等細胞因子可以調節BAT和米色脂肪的活動進而調節體重[19，20]。雖然BAT有減少體重的潛力,但是BAT的表達也會造成更多的脂蛋白在血漿中殘留[21],當殘留的脂蛋白超過肝臟代謝能力時,會有造成動脈粥樣硬化的風險。誘導BAT在肝臟中激活,被認為是減少該風險的新方法[22]。

2.2 棕色脂肪組織與糖尿病

BAT可以調節脂肪酸和葡萄糖在人體內的水平,因為他們都是UCP1產熱的能量原料[23]。據研究BAT每天能夠消耗能量從30 g到300 g不等,約占每天的靜息能量消耗(REE)的20%[24]。吳晨曦等人通過18F-FDG micro PET成像方法來檢測BAT的表達,他們發現小鼠體內的BAT可以被寒冷、SNS刺激所激活,而在人工誘導的糖尿病小鼠體內BAT激活率降低,這表明BAT的活動和糖尿病具有一定聯系[25]。Gunawardana[26]等人發現通過鏈脲佐菌素所誘導的一型糖尿病小鼠,會表現出多飲多尿的典型癥狀,隨后將來源于多能干細胞分化、具有UCP1陽性表達的BAT移植到小鼠體內,這些癥狀又會消失。同樣有人在人工誘導的糖尿病小鼠中進行BAT移植,發現可以明顯提高小鼠的葡萄糖耐量和胰島素敏感性。此外,長時間的寒冷暴露也能明顯改變糖尿病小鼠的葡糖糖耐受情況[27]。

這些實驗都表明同一觀點:激活BAT的表達可以提高體內能量的代謝,進而改善糖尿病患者的葡萄糖耐受量和提高葡萄糖的敏感性。因此我們可以展望,例如寒冷暴露的方式激活棕色脂肪表達會是治療糖尿病的新方法。

3 棕色脂肪組織與腫瘤

3.1 腫瘤中的脂肪組織

腫瘤無限分裂的過程除了本身的基因特性以外,還與細胞周圍的基質和營養環境密不可分,腫瘤細胞可以改變周圍環境,促進新生血管生成,血運增加,使其適合細胞生長繁殖[28]。作為人體內重要的能量組織,脂肪組織與腫瘤細胞的增殖更為密切。脂肪組織除了可以為腫瘤增殖提供充足的營養基礎,腫瘤細胞分泌的如白細胞介素6(IL-6)、單核細胞趨化蛋白1(MCP-1)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)等細胞因子還可以促進惡病質中的WAT棕色化,進而影響腫瘤細胞的轉化和存活、提高腫瘤細胞的侵襲性,并且脂肪細胞介導的炎癥反應被證明是嚴重危害腫瘤患者的危險因素[29],O′Flanagan[30]證實脂肪細胞可以增進原位癌的成長和轉移。目前脂肪組織對癌癥細胞的研究多集中WAT,但是Barbara J Fueger[31]等人在人工誘導的結腸癌的小鼠當中,發現了更多的PET/CT陽性顯影,這些顯影后來被證明是BAT,這表明BAT可以在癌癥的發展中發揮作用。

3.2 惡病質中的白色脂肪棕色化

癌癥惡病質是由癌癥及其伴生炎癥導致的多種因素促成的消瘦綜合征,主要定義為：不能通過傳統營養方式改變的連續性的體重減低、貧血和血漿蛋白持續性降低,最終會導致不可逆轉性的機體功能損害,惡病質的患者跟體重穩定的患者相比,具有更高的REE[32]。

BAT具有比WAT更豐富的毛細血管網和神經系統。腫瘤細胞為了給自己瘋狂的生長奠定營養基礎,會激發生成更多血管網。事實上,Lim S和Hosaka K等人在癌癥惡病質患者體內發現了更多的WAT向BAT的轉變,他們將腫瘤細胞移植到BAT當中,發現腫瘤細胞的生長受到了增強,這說明腫瘤細胞會促進WAT向BAT的轉變[33],BAT也會在腫瘤細胞的生長中起到促進作用。BAT的作用主要由其線粒體內膜上的UCP1解偶聯作用而體現,UCP1的表達會加劇癌癥惡病質病人的能量流失,同時還會加劇惡病質患者的骨質疏松,這也進一步導致了惡病質患者的體重減低[34]。然而惡病質患者體內UCP1的表達率和其預后呈正相關[5],UCP1表達率較低的患者預后反而較差,其機制尚不清晰,如何平衡惡病質患者體內的BAT激活,是科學家下一個需要考慮的問題。

腫瘤細胞來源的IL-6和甲狀旁腺激素相關肽(PTHrP)被認為是惡病質患者體內的WAT棕色化的主要因素[35,36]。將可以表達 IL-6的重組腺病毒置入大鼠下丘腦當中,發現在大鼠的肩胛區UCP1的表達率明顯增加,這表明IL-6具有激活受SNS支配的棕色脂肪β3-AR的功能。此外,腫瘤來源的PTHrP也被認為和惡病質有關。Zhang X[37]發現,骨來源的 PTHrP可以引起WAT棕色變,造成WAT產熱增加,而添加PTHrP中和抗體時,WAT的棕色變又會減少。而且PTHrP會引起脂聯素的分泌增加,后者會導致脂肪酸氧化水平提高和葡萄糖的攝取增加,這和棕色脂肪的功能相一致。

4 結語

自從發現BAT以來,他獨特的能量代謝機制便引起人們的廣泛關注,BAT具有消耗能量的功能、降低體重的潛力；BAT還可以緩解糖尿病患者的葡萄糖耐受情況,但是BAT的過度激活會增加動脈粥樣硬化發生的風險。BAT被認為是惡病質患者體重流失的重要“幫兇”,然而惡病質患者的BAT表達率又和患者的預后呈正相關[5]。如何平衡好這把雙刃劍需要進行更深入層次的研究,新型的核醫學設備18F-FDGPET/CT提供的BAT陽性表達的影像學規律或許可以對未來的研究提供新的思路。