單?；视椭久冈谧訉m內膜癌中作用機制的研究進展

姜 瑩,劉愛民

(吉林大學第二醫(yī)院 婦產科，吉林 長春130041)

單?；视椭久?MAGL)是一種重要的脂代謝酶，它主要在脂類的分解和代謝途徑中發(fā)揮效用，通過水解單?；视?，從而產生游離脂肪酸(FFAs)[1-3]。研究表明[4]MAGL在腫瘤的進展中擁有不可忽視的調節(jié)作用,假如將MAGL敲低,腫瘤細胞的增殖顯然也表現出被抑制的結果。根據女性生殖道腫瘤中MAGL的表達特點,本文就MAGL在子宮內膜惡性腫瘤中的表達以及MAGL對癌細胞生長的影響的研究成果予以綜述。

1 概述

MAGL，又稱甘油一酯酶，被MALL基因編碼，不僅是真核生物當中普遍存在的蛋白質，同時也廣泛表達于人體脂肪組織、肌肉、腎、卵巢、睪丸和肝中[5]。MAGL是α/β水解酶超家族酶類的成員之一，系絲氨酸水解酶，既作為關鍵酶參與脂質代謝催化單酰甘油分解生成游離脂肪酸(FFA)，還可協同對激素敏感的脂解酶將儲存的甘油三酯分解，除此之外，MAGL也可作用于中樞神經系統(tǒng)，調控內源性大麻素系統(tǒng)的失活，將2-花生四烯酸甘油(2-AG)水解成花生四烯酸，因而變成了2-Ag諸多水解酶中的一種關鍵水解酶[6]。以往的研究[7]表明，MAGL在炎癥、疼痛、神經保護、神經變性疾病、代謝障礙和癌變等許多病理生理過程中起著至關重要的作用。最近，MAGL在脂質代謝和腫瘤侵襲性中的作用機制也備受關注。首次證明MAGL在癌癥中的病理生理作用是在Nomura等人[8]的研究中出現的。證明MAGL在侵襲性卵巢、乳腺和黑色素瘤癌細胞中高度表達。該酶參與了細胞的生長和存活、體外遷移和這些細胞的侵襲。在癌細胞中，MAGL促進甘油三酯轉化率的增加，將三酰甘油分解為甘油及游離脂肪酸，而FFAs則誘導出諸多脂質信號的增加，比如脂蛋白(LP)、溶血磷脂酸(LPA)、溶血磷脂酸乙醇胺(LPE)、磷脂酸(PA)、前列腺素E2(PGE2)等，其中LPA和PGE2均從不同方面提高了癌細胞的惡性程度[9]。MAGL在體內可以調節(jié)體內的FFAs水平，在來源于多種組織的侵襲性腫瘤細胞中，MAGL的表達顯著上調。而腫瘤組織的期別越晚，MAGL的活性越強[10]。

許多研究顯示，內源性大麻素系統(tǒng)的激活大多數情況下均能夠抑制腫瘤的進一步發(fā)展，根據MAGL和它的產物在膠質瘤、乳腺癌、結直腸癌、前列腺上皮癌等這些腫瘤當中均呈高表達的特點來說。可以推測存在于內源性大麻素失活機制的關鍵酶-MAGL，某種程度上可以通過在內源性大麻素系統(tǒng)發(fā)揮抑制作用從而促使腫瘤的生長抑制失去調控，另一方面來說，若是細胞中FFAs水平提高，也能在腫瘤的生長中發(fā)揮關鍵的作用[11]。即MAGL通過控制抑制腫瘤的內源性大麻素和促進腫瘤的脂肪酸途徑來支持遷移和腫瘤生長。

眾所周知，脂肪代謝是腫瘤發(fā)生的標志，FFAs的合成有利于腫瘤的生長和增殖。隨著MAGL作為促進腫瘤發(fā)生的重要調節(jié)劑的新研究，一些報道發(fā)現侵襲性和非侵襲性癌癥的脂肪酸合成酶(Fas)水平相似，而Fas抑制劑的治療并沒有降低FFA產物在癌癥中的作用。因此，如果沒有脂解，脂肪生成可能不足以導致高水平的惡性腫瘤。MAGL通過增加FFAs而促進腫瘤的發(fā)生，也導致了幾種次生脂代謝物的增加[12]。此外，MAGL不僅有可能加速癌癥的進展，而且還增加疼痛和惡心等不良反應的釋放[13]。

2 單?；视椭久概c子宮內膜癌(EC)

2.1 MAGL及脂肪酸代謝網絡與EC的關系

脂類生物化學的許多特性對于支持癌細胞的惡性是至關重要的，包括(1)為新合成的膜生成構建塊，以適應高增殖率[14]；(2)協調信號轉導和運動的膜結構的合成和調節(jié)[15];(3)一系列原癌性脂質信號分子的生物合成。導致癌癥的脂質信使的突出例子包括：(1)磷脂酰肌醇-3，4，5-三磷酸[PI(3，4，5)P3]，它是由磷脂酰肌醇-3-激酶作用而形成，激活蛋白激酶B/Akt以促進細胞增殖和存活[16]；(2)溶血磷脂酸，通過G蛋白偶聯受體家族信號刺激癌癥侵襲[17]；(3)支持遷移和腫瘤-宿主相互作用的環(huán)氧合酶形成的前列腺素[18]。因此，脂肪生成可能通過多種機制導致癌癥。然而，考慮到新合成的脂肪酸迅速被納入磷脂儲存，上述每一個模型都要求癌細胞還具有一種互補的“脂肪”途徑，以釋放儲存的脂肪酸，用于代謝和信號傳遞[19]。在此，一種脂解酶，即單?；视椭久福趤碜远鄠€組織的侵襲性癌細胞中高度升高。我們發(fā)現MAGL，通過水解單?；拾彼?醇(MACS)，控制癌細胞中游離脂肪酸的水平。由此產生的MAGL-FFA通路進入了富含原癌信號分子的多種脂質網絡中，促進了腫瘤的遷移、存活和體內生長。因此，有害的癌細胞將脂肪生成與高脂活性配對，從而產生一系列支持其惡性行為的成瘤信號[20]。

MAGL參與脂肪動員，將單酰甘油(MAGs)分解為FFAs和甘油。成人肥胖和BMI升高是EC的危險因素。L Ye等[21]的研究顯示，MAGL的表達與BMI值正相關，BMI值大于30的肥胖者MAGL水平更高。然而，超重和肥胖在癌癥發(fā)展中的作用機制目前還不清楚。MAGL可通過MAGL-FFA途徑調節(jié)脂肪酸代謝網絡，增加腫瘤細胞的侵襲能力。在黑色素瘤、乳腺癌、卵巢癌及子宮內膜癌等惡性腫瘤中，MAGL高表達，MAGs水平下降，FFAs水平上升。當RNA干擾MAGL的表達或JZL184特異性抑制MAGL的活性時，腫瘤細胞的轉移和侵襲能力降低，腫瘤生長速度減慢，這樣在外源性脂肪酸的作用下，腫瘤細胞下降的侵襲性就可以恢復[22]。

惡性腫瘤細胞可通過MAGL-FFA途徑誘導LPA、溶血磷脂酰膽堿(LPC)、LPE、PGE2等一系列脂質中的信號分子。LPA能激活多種G蛋白耦聯受體，通過不同的抗凋亡信號通路促進子宮內膜中腫瘤細胞的存活、復制與增殖。

2.2 MAGL在EC中可能的調節(jié)機制

正常子宮內膜中幾乎都呈現MAGL的表達，提示對于維持正常子宮內膜的生長，MAGL或多或少都進行了參與。只是其表達水平在正常的子宮內膜中略低，在單純性及復雜性增生的子宮內膜中略微上升，而在不典型增生的子宮內膜中顯著上升[23]，顯而易見，這種情況與子宮內膜從正常到異常增長再到癌前病變依次發(fā)展的進程一致，說明MAGL的表達水平與子宮內膜的異常增生呈正相關，由此推斷MAGL在EC的進展中起到重要作用。

MAGL的高表達可能增加EC的發(fā)生風險，促進EC的發(fā)展。成人肥胖和BMI升高是EC的影響因素。數據表明MAGL的表達與BMI顯著相關[24]。我們推測，其中一種可能的機制是高水平的MAGL分解脂類，產生大量的FFA，從而通過增加游離雌激素水平減少雌激素與性激素結合球蛋白的結合；這一變化最終會對子宮內膜產生長期影響。雌激素的作用和孕酮拮抗作用的缺乏導致子宮內膜的長期增生，大大增加了EC的罹患風險[25]。有研究[26]指出，雌性激素因其調控內源性大麻素受體 CB2 的表達的功能，現已成為子宮內膜癌眾多發(fā)病原因中明確的病因之一。根據Guida 等[27]在一項18例子宮內膜癌的活組織檢查與正常子宮內膜活組織檢查的對照研究中發(fā)現，CB2 僅于EC細胞中呈現高度表達狀態(tài)，而在正常女性子宮內膜中不表達或者很少表達，CB2受體的增加促進了細胞的失活;2-Ag作為CB2受體激動劑，其最主要的水解酶則是MAGL，水解作用高達85%[28]。由此我們可以推測，在雌激素的持久作用下，將導致子宮內膜癌中CB2受體最終出現異常的表達，因此侵襲性腫瘤細胞為了持續(xù)保持其具有強有力侵襲的狀態(tài)，某種程度上分解CB2受體激動劑2-Ag，使其失去活性，將CB2受體的作用進行抑制，另一方面通過大量分解脂質分子，提升FFAs水平，激活下游的致癌信號的釋放。以上兩個過程中MAGL均作為關鍵酶被消耗。在侵襲性癌細胞中，MAGL可誘導其產物(如FFA)的弱表達。因此，MAGL可能通過調節(jié)脂質網絡，包括單酰基甘油、FFA和次級脂質代謝物(如LPA和PGE 2)來支持癌癥的侵襲性[29]。

荷瘤狀態(tài)下，表現為機體內的脂肪水解和內源性脂肪酸氧化加強，外源性脂肪的利用率降低，體內高表達的MAGL將脂質分子分解，導致血漿中FFAs的水平大量增加，FFAs可以結合性激素結合球蛋白(SH-BG)，與雌激素競爭性抑制結合位點，使雌激素與SH-BG結合減少，導致游離雌激素的水平呈現大幅度增高，雌激素長期作用于子宮內膜，而孕激素明顯拮抗不足的狀況下，子宮內膜較長一段時間處于增生的狀態(tài)，大大增加了罹患子宮內膜癌的危險性[30]。

3 結語和展望

MAGL作為一種重要的脂代謝水解酶，在腫瘤發(fā)生的不同方面均發(fā)揮著不容忽視的作用。實驗證實，MAGL在子宮內膜惡性腫瘤組織中的表達遠高于正常子宮內膜，這類似于乳腺癌、大腸癌、前列腺癌、鼻咽癌、肝細胞癌、黑色素瘤和卵巢癌等其他癌癥的研究成果[31]。MAGL在正常的子宮內膜、單純及復雜性增生的子宮內膜、不典型子宮內膜和子宮內膜癌中的表達逐漸升高，差異有顯著性。此外，MAGL在EC中的表達與手術病理分期和子宮肌層浸潤深度密切相關，提示MAGL與EC的發(fā)生、發(fā)展密切相關。這些可能的機制都需要通過實驗在EC中確認。研究證實[32]MAGL的下調導致Cyclin D1和Bcl-2的表達降低，從而抑制大腸癌的增殖，促進腫瘤的凋亡和細胞周期阻滯[33]。Cyclin D1是CCND 1編碼的蛋白，在關鍵的限速點G1中起著重要和非常積極的作用[34]。在細胞周期中，Bcl-2作為一種調控細胞凋亡或程序性死亡過程中的拮抗蛋白，被認為能延長腫瘤細胞的存活[35]。MAGL的抑制也降低了Cyclin D1和Bcl-2在EC中的表達，目的是抑制腫瘤過度增長，加快腫瘤細胞凋亡速度，抑制細胞周期進程。這些發(fā)現與結直腸癌相似。Cyclin D1和Bcl-2的調節(jié)是腫瘤發(fā)生和發(fā)展所必需的，這一信息可能為EC提供一個新的治療靶點。此外，這兩個靶基因的變化可能有助于我們識別MAGL誘導細胞癌化的信號通路。

總之，MAGL的表達明顯上調與EC的風險增加密切相關，并為肥胖與EC之間的交叉再一次指向了新的突破點。結果證實，MAGL對子宮內膜癌維持惡性展現出非常重要的作用，MAGL的高表達或許作為子宮內膜癌發(fā)生發(fā)展的風險因素，促使子宮內膜癌的發(fā)病率的增加同時也促進子宮內膜癌侵襲性程度的邁進。那么針對于MAGL靶向應用高品質抑制劑從藥理學方面阻斷或從基因方面干擾該酶的表達是否能降低癌細胞的癌化程度從而提出新的思考也就顯得極為重要[36]。因此，MAGL在子宮內膜癌的預防和治療中的相當廣闊的應用前景還是頗為值得期待，繼續(xù)深入的探討 MAGL 在子宮內膜癌中的作用機制具有極為深遠的意義。