良性氣道狹窄的研究現狀與進展

蔡 博 張云輝

1.大理大學臨床醫學院，云南大理 617000；2.云南省第一人民醫院呼吸與危重病學科，云南昆明650000

良性氣道狹窄是指非惡性腫瘤病變導致氣道管徑變細，在臨床上表現為不同程度的呼吸困難為主要癥狀，嚴重者可能出現窒息、甚至死亡。隨著支氣管內肺結核、插管率等良性因素的增多，良性氣道狹窄與日俱增，成為介入呼吸病學中的常見病，而且比惡性氣道狹窄更難處理。良性氣道狹窄的患者生存期長，并發癥多，家屬期望值高，而治療手段方法目前仍無統一，也未能完全解決[1]。通過該文，對良性氣道狹窄的研究現狀及診療進展進行闡述。

1 良性氣道狹窄的病因

1.1 先天性良性氣道狹窄

主要見于兒童，最常見的為完全性氣管軟骨環 （complete tracheal rings of cartilage），即氣管軟骨環在氣管后壁膜部融合形成的環狀狹窄[2]。

1.2 獲得性良性氣道狹窄

1.2.1 損傷性狹窄 創傷及醫源性為最多見的因素。其中氣管切開和氣管插管后導致的氣道狹窄在醫源性氣道損傷中為最多見。外科手術、燒傷、理化因素（如吸入損傷性氣體）放射性損傷、氣管支氣管介入治療（如電凝、支架置入等）。

1.2.2 感染性因素 在我國，氣道內結核為良性氣道狹窄最主要的原因。其他感染因素包括真菌感染、梅毒感染等。

1.2.3 其他因素 Wegener肉芽腫、氣道良性腫瘤、結節病、淀粉樣變等[1]。

綜上因素，目前國內外良性氣道狹窄的病因構成比有明顯的差別。在國外的調查研究中，西班牙 Cosano Povedano[3]報道良性中央氣道狹窄 72例，氣管切開及氣管插管術后30例（41.7%），荷蘭Kleiss[4]報道的良性中央氣道狹窄63例中，氣管切開及氣管插管術后52例（83%），在國內研究中，余麗麗等[5]報道的良性氣道狹窄273例中，氣管肺結核166例（70.04%），氣管插管及氣管切開術后38例（13.92%）；李亞強等[6]報道的386例中央氣道良性狹窄中，支氣管結核248例（64.25%），氣管插管及氣管切開術后28例（15.03%）；陳延偉等[7]報道591例良性中央氣道狹窄的病例中，支氣管結核348例（58.55%），氣管插管及氣管切開術后21例（3.55%）。由此可見，國外最常見的良性氣道狹窄的因素為氣管切開術后或氣管插管術后。而在國內，最常見的良性氣道狹窄的因素則為支氣管肺結核，這與我國肺結核的發病率有關。

2 良性氣道狹窄的發病機制

目前良性氣道狹窄的機制國內外的研究仍然有限，大多數考慮是因為基因調控因素、機械性壓迫或摩擦氣道、理化因素刺激氣道、慢性炎癥反應等，導致氣道內壁局部壞死炎癥反應，引起血管形成、成纖維細胞過度增殖、細胞外基質（ECM）沉積、膠原蛋白纖維合成增多等引起氣道狹窄。

2.1 氣道狹窄與機械性壓迫的關系

氣管插管或氣管切開術后，氣管導管的氣囊對氣道壁的壓迫以及移位摩擦，加上吸痰對氣道的刺激，機械通氣對肺支氣管的反復牽拉作用，造成對氣道的應激反應。促使氣管黏膜上皮細胞釋放轉化生長因子（TGF）、內皮素等細胞因子，同時肺泡上皮細胞的白介素-8（IL-8）、轉化生長因子（TGF）-β表達上調[8-9]。TGF-β通過誘導細胞因子如血管內皮細胞生長因子（VEGF）的釋放對氣道組織進行修復和重塑。VEGF已經在氣道狹窄的肉芽組織細胞上觀察到表達增強的情況，增強的VEGF具有促進膠原纖維合成的作用[10]。在氣囊的壓迫下，引起氣管黏膜缺血缺氧，誘發低氧誘導因子（HIF-1α）的合成，從而促進TGF-β、VEGF的過度表達，使成纖維細胞在受損氣道上激活，成纖維母細胞過度增殖，導致氣道瘢痕狹窄[11]。

2.2 氣道狹窄與慢性炎癥的關系

氣道插管及氣管切開術后，或多或少有口腔定植菌誤吸進入氣管內，這也是呼吸機相關性肺炎的主要因素之一；另外，很多危重患者，胃-食管反流，會加重氣道壁的損傷，致其狹窄、瘢痕組織形成。國外有研究，即使氣管插管3h以內，很多細胞因子及炎癥反應因子都成倍增加[12]，這也揭示了插管患者，引起氣道狹窄不僅是局部的反應，也和全身的免疫系統及應激反應相關。

2.3 氣道狹窄與基因

轉化生長因子（TGF）β1是TGF-β家族中的一員。TGF-β是一種有效的促纖維化生長因子[13]，其主要作用是誘導成纖維細胞的增殖和分化；有研究表明，TGF-β1 基因型為 C/C比C/T的患者，氣管插管后更容易出現氣道狹窄，從而解釋，氣道狹窄的出現與基因有關。

總之，在遺傳基因的影響下，局部的機械性壓迫應激、肺支氣管的慢性炎癥多種因素參與下，TFG等細胞炎癥因子的激活釋放，導致纖維細胞過度增殖、膠原纖維合成與ECM沉積，最終形成瘢痕，這也是氣道狹窄發病機制的關鍵點，也是治療氣道狹窄的中心點。

3 良性氣道狹窄的治療現狀

3.1 傳統的外科手術

外科手術長久以來是良性氣道狹窄的治療金標準，最常見的術式是氣管切除 + 斷段吻合[14]。但是手術風險大，愈合慢，術后并發癥多，甚至出現嚴重并發癥如吻合口狹窄或（和）吻合口瘺，將嚴重影響患者的生存質量。而且手術也有局限性，如氣管支氣管廣泛軟化、外壓性狹窄等則不合適行外科手術治療。

3.2 內科介入治療

隨著肺臟介入治療的迅猛發展，在良性氣道狹窄的治療中，內科介入治療也越來越普遍。其包括激光消融、高頻電、氬等離子體凝固技術（APC）、球囊擴張成形術、支架植入術、冷凍療法、光動力療法、腔內放療、微波治療等。

3.2.1 激光消融 主要治療良性腫瘤、氣道損傷，尤其病灶大的肉芽腫等，其效果較佳，但是安全性較差，如出血率、穿孔率高；不適合支架植入術后的治療[15]。

3.2.2 高頻電 是通過高頻電流產生熱量使組織凝固氣化，具有的優點是多探頭多方式的手術，包括電凝、電切等，主要副作用是氣道損傷、氣道穿孔、氣管鏡損傷等；

3.2.3 氬等離子體凝固技術（APC） APC是通過電離后具有導電性的氬氣束(氬等離子體)，在氬氣噴頭和組織非接觸的情況下傳導高頻電流，從而對組織產生凝固作用[16]。APC由于操作簡便、療效肯定，在國內應用非常廣泛，是治療增生性氣道腔內病變（如良性腫瘤和單純肉芽）簡易快速的方法[1]。APC不適用于大面積的氣道損傷及外壓性氣道狹窄。而且電凝本身會帶來氣道的二次損傷，立即再通效果好，但是反復電凝會使氣道反復瘢痕形成導致再狹窄。

3.2.4 機械性擴張成形術 包括球囊擴張和硬質支氣管鏡擴張；球囊擴張成形術是治療瘢痕性氣道狹窄的最主要技術，該技術主要優點是操作簡便、微創、安全性高，不需要全麻也可以進行操作。不過為了達到預期效果，一般得反復多次操作。最主要的并發癥是氣管黏膜撕裂、氣管黏膜出血損傷，所以操作中需要逐漸增加氣囊壓力和直徑。

3.2.5 支架植入術 對于其他治療方式效果欠佳、外科術前的臨時改善維持氣道通暢、外壓性氣道狹窄、氣道軟化塌陷且不能行外科手術的患者才考慮支架植入術。但如果外壓性氣道狹窄是因為氣道旁血管引起的情況，則不宜置放支架。對于良性氣道狹窄，置放Dumon硅酮支架為最佳選擇，硅酮支架的優勢：硅酮的材質彈性及韌性好，與氣管壁的兼容性好，長期留置于氣管支氣管中，順應性佳，無毒，對氣管的刺激性小，出現新的肉芽腫的機率小于金屬支架。而且，硅酮支架無論什么時候均能較易取出。當然，它的缺點也就是比較容易移位。美國 FDA 2005年就做了嚴格規定，避免為良性氣道狹窄的患者置入金屬支架，而應該使用硅酮支架，同時還應避開急性感染期置入支架以削弱肉芽組織的形成[17-18]。

3.2.6 冷凍療法 目前該療法的原理是使用二氧化碳、一氧化氮、液氮等制造超低溫（-40℃以下）對病灶組織進行反復冷凍，致使細胞崩解死亡，該療法對氣道損傷小，治療后氣管壁創面比較光滑，不容易形成瘢痕。不足之處是該療法作用延遲出現，不適合作為急性狹窄、嚴重阻塞的搶救手段。醫學研究表明，很大一部分良性氣道狹窄的治療效果較好，但冷凍治療對人體的損害會隨著次數的增多成正比，因此，冷凍療法一般分多階段進行[19]。

3.2.7 氣道內近距離放射治療 氣管內照射，通過直接植入放射性物質（最常用192銥）或經過可彎曲支氣管鏡近距離照射氣道瘢痕肉芽組織，促使成纖維細胞凋亡[1]。該法的并發癥較多，如放射性支氣管炎或肺炎，致死性大咯血等；目前該法仍需進一步臨床研究。

3.2.8 其他 如光動力療法，Nakagishi等[20]在兔子動物模型中，發現對氣道內肉芽組織有明顯的抑制作用，病理顯示，接受療法的病變部位膠原纖維和成纖維母細胞明顯減少，從而抑制纖維增生。該療法有望成為良性氣道狹窄的一個新的治療手段。向志等[21]通過纖支鏡下對17例中心性氣道狹窄的患者進行微波治療，觀察發現，治療后患者的氣促指數以及氣道直徑具有明顯好轉。故微波治療也有待進一步臨床研究。

3.3 良性氣道狹窄的藥物治療

目前針對良性氣道狹窄的藥物治療主要是抑制慢性炎癥、瘢痕形成過程中炎癥反應及增生反應。目前報道的包括抗生素、類固醇激素，絲裂霉素C、抗反流藥物等。

3.3.1 抗生素 氣道狹窄致使分泌物清除不暢，支架置入術后對氣管壁的刺激及痰液的潴留，使氣道內反復感染，加上胃-食管反流，很多定植菌在氣道內滋生，故很多研究證明，抗生素的運用是必要的。有研究顯示：肉芽增生與定植于支架的銅綠假單菌和金黃色葡萄球菌有關聯[22],故抗感染需覆蓋該菌，至于使用療程等，仍無明確定論。

3.3.2 類固醇激素 國內研究：對于難治性良性中央氣道狹窄的治療,局部注射曲安奈德與常規介入聯合應用可有效改善氣促,有效避免支氣管鏡下黏膜組織出血、潰瘍等情況的發生,臨床療效顯著、安全性高[23]。局部注射曲安奈德聯合常規介入方法可以延長結核性支氣管瘢痕狹窄介入治療后的再狹窄時間,安全性較高[24]。

3.3.3 絲裂霉素C 在國內外研究中，絲裂霉素C主要用于新鮮的、炎癥期的、肉芽組織為主的瘢痕，作用比較肯定。龔正等[25]在比較氣管鏡介入聯合局部絲裂霉素C與氣管鏡介入治療氣管切開術后氣道狹窄的研究中，聯合局部絲裂霉素C的療效更佳。Kevin等[26]的回顧性隊列研究，納入了11例行肺移植后出現氣道狹窄的患者,局部注射5mL濃度為0.4mg/mL的絲裂霉素C，觀察治療 3個月、6 個月后需要行球囊擴張的次數，結果表明需要次數明顯減少，且治療過程中未發現副作用。

3.3.4 其他 近年來，隨著對β-欖香烯的研究，β-欖香烯通過下調經典的 Wnt /β-連環蛋白途徑來抑制人類氣道成纖維細胞的增殖，β-欖香烯對病變的氣道成纖維細胞的增殖有一定的抑制作用，但沒有時間依賴性，對正常的氣道成纖維細胞沒有影響，β-欖香烯可能誘導氣道原代成纖維細胞凋亡和壞死，抑制成纖維細胞增殖和氣道肉芽形成。該結果可能為氣道狹窄的治療提供了一種新方法[27-29]。

綜上所述，良性氣道狹窄的處理需要根據病因、病情的嚴重程度、患者體質、狹窄的類型、狹窄程度，不僅得考慮眼前解除狹窄引起的癥狀，更要考慮長遠的效果，如再狹窄以及其他并發癥。目前的各種治療方式仍存在各自的優缺點，聯合治療是一個發展趨勢。而對于良性氣道狹窄的發病機制的研究仍是難點。如何做到合理應用先進的臨床治療技術，使患者最大程度獲益，是當前追求的目標和面臨的挑戰。