圍絕經期抑郁障礙診療的研究進展

李洋 朱翔貞 高靜芳

圍絕經期是婦女自生育期規律月經逐步過渡到絕經的特殊階段，包括出現與月經改變相關的臨床特征起至末次月經后1 年內[1]。育齡期女性抑郁障礙的發生率是男性的2～3 倍[2]；進入圍絕經期后，雌激素水平下降，發生臨床顯著抑郁癥狀的風險較前增加2～4 倍[3]。圍絕經期抑郁障礙，是在圍絕經期發生的抑郁發作，除了具備抑郁的核心癥狀外，伴隨癥狀也較其他類型抑郁癥更為復雜。圍絕經期與抑郁存在潛在聯系[4]；此階段共存的心血管問題、血管舒縮癥狀、睡眠障礙、緊張的生活事件，易成為誘發抑郁障礙的危險因素[5]。如何識別及治療圍絕經期抑郁障礙，恢復患者的社會功能，維持其身心健康，越來越受到國內外學者的重視。本文就圍絕經期抑郁障礙概述、診斷、藥物治療及非藥物治療作一綜述。

1 圍絕經期抑郁障礙概述

圍絕經期抑郁障礙部分臨床癥狀與圍絕經期綜合征有重疊，均以潮熱、盜汗等血管舒縮癥狀為主，其他癥狀還包括精力不足、注意力集中困難、失眠、體重增加、性欲降低等[2]。圍絕經期綜合征通常伴有抑郁情緒，但大多數不符合ICD-10 中抑郁發作的診斷標準，或僅數天達到輕度抑郁發作的標準，病程上不足2 周。圍絕經期抑郁障礙表現為情緒低落、快感缺失、精力降低、無價值感、精神運動性激越/遲滯甚至伴有自傷、自殺傾向，多不能自行緩解。圍絕經期抑郁障礙患者常有強烈的焦慮體驗，如驚恐、緊張、坐立不安等[6]。潮熱、夜汗、性功能紊亂、睡眠感缺失、精力改變、認知能力下降等，可被抑郁、焦慮癥狀所掩蓋、重疊或共存，因此圍絕經期抑郁障礙癥狀較為復雜[2，7]。需要強調的是，相較于罹患抑郁障礙的年輕女性，圍絕經期抑郁障礙患者偏執思維、易激惹、認知改變等臨床癥狀較為突出，可能導致圍絕經期抑郁障礙患者有更高的精神負擔及自殺傾向[8]。因此，加強對圍絕經期這一高風險時期抑郁癥狀的識別、早期診斷、及時治療，這對預防不良轉歸至關重要。

2 圍絕經期抑郁障礙的診斷

圍絕經期抑郁障礙包括首次抑郁發作以及復發性抑郁障礙。目前診斷圍絕經期抑郁障礙主要依據自然病史和臨床癥狀。圍絕經期抑郁障礙的發生與卵巢功能進行性衰退密切相關，但目前圍絕經期抑郁障礙暫未列入《美國精神障礙診斷統計手冊第五版》（DSM-Ⅴ）抑郁障礙的診斷亞型，在重型抑郁障礙中也無相關特征標注，臨床上診斷圍絕經期抑郁障礙的標準是《國際疾病分類第十次修訂本》（ICD-10）抑郁發作至少2 條核心癥狀+至少2 條附加癥狀的診斷標準，同時綜合患者年齡、月經史、臨床表現及實驗室檢查，符合生殖衰老分期+10（STRAW+10）關于圍絕經期的分期標準[9]。

3 藥物治療

3.1 激素替代治療 激素替代治療已廣泛用于圍絕經期綜合征的治療。補充雌激素可阻斷單胺氧化酶，促進5-羥色胺（5-HT）能神經的傳導，使突觸間歇5-HT 釋放量增加[10]。越來越多的臨床實踐將短程小劑量補充雌激素用于治療圍絕經期輕中度抑郁發作，尤其是抑郁合并血管舒縮癥狀（潮熱、多汗等）。李艷[11]將兩組平均年齡為50 歲的圍絕經期婦女分別予以替勃龍（2.5mg/d）、戊戌雌二醇（1mg，2 次/d）治療8 周，結果顯示兩組患者抑郁情緒均明顯改善，雌二醇組總有效率（96%）優于替勃龍組（83%）。盡管如此，替勃龍片作為一種含雌、雄、孕激素的合成類固醇，在治療圍絕經期抑郁障礙仍有其優勢。替勃龍片通過模仿卵巢的自然功能，不會引起子宮及乳腺的功能改變。Kulkarni 等[12]對圍絕經期女性分別予以替博龍（2.5mg/d）和安慰劑口服治療12 周，結果提示替勃龍組可明顯改善圍絕經期抑郁障礙癥狀。經皮吸收的雌激素更接近于自然狀態下雌激素的分泌方式，且避免了肝臟首關效應，血栓形成風險較小[13]。有研究表明，經皮補充雌二醇可推薦作為圍絕經期抑郁障礙的激素替代首選治療方法[14]。Soares 等[15]應用17β-雌二醇凝膠（0.1mg/d）治療25 例圍絕經期抑郁障礙患者[蒙哥馬利和阿斯伯格抑郁癥等級量表（MADRS）＞17 分]12 周后，有17 例抑郁癥狀緩解（MADRS＜10 分）；而安慰劑組僅5 例患者癥狀得到緩解。

目前雌激素治療開展仍存在限制性，如單用激素替代治療對重度圍絕經期抑郁障礙及絕經后抑郁障礙的療效欠佳等[8]；雌激素的應用可能增加乳腺癌、子宮內膜癌、靜脈血栓栓塞、卒中事件、冠狀動脈病變等疾病發生風險[16-17]。單用激素治療圍絕經期抑郁障礙仍缺乏相關循證醫學證據，但激素替代療法對無明顯禁忌證的圍絕經期情緒障礙患者仍不失為一種重要的輔助治療方法。

3.2 抗抑郁藥治療 抗抑郁藥是治療圍絕經期抑郁障礙的一線藥物，尤其對既往有抑郁障礙病史、嚴重的社會功能損害或有自殺意念的患者。加拿大情緒和焦慮治療網絡指南將去甲文拉法辛作為圍絕經期抑郁障礙證據等級最高的藥物[14]。在臨床運用中，選擇性5-HT 再攝取抑制劑（SSRI）、選擇性5-HT 和去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRI，包括氟西汀、舍曲林、西酞普蘭、艾司西酞普蘭、度洛西汀、文拉法辛等）在常規劑量下對圍絕經期抑郁障礙均具有良好的療效及耐受性[4]。在抗抑郁藥的選擇上，需注意以下3 點：（1）掌握不同個體治療的有效性和耐受性；（2）盡量減少不良事件的發生率（如對性功能及體重的影響）；（3）考慮應用能緩解抑郁癥狀外，還對圍絕經期癥狀有針對性改善的藥物[18]，如帕羅西汀、文拉法辛較其他抗抑郁藥能有效減少潮熱癥狀及發作頻率[19-21]，米氮平對伴有睡眠障礙的患者更為有效等[22]。

一項性激素水平對抗抑郁藥療效影響的研究結果顯示，對圍絕經期及絕經后抑郁女性應用SSRI 的治療反應低于絕經前[23]。Soares[18]研究發現，在圍絕經期早期更適合應用SNRI 治療，這可能與SNRI 對血管舒縮癥狀的改善作用及SNRI 在絕經前后的療效無明顯差異等有關。但在用藥初期，患者對SNRI 的耐受性仍需關注。一項雌激素聯合抗抑郁藥療效的Meta 分析結果顯示，抗抑郁藥聯合雌激素治療有效率優于單用雌激素（RR=1.46，95%CI：1.29～1.66，P＜0.01）[24]。聯合雌激素可能增強抗抑郁藥的臨床反應，被視為對抗抑郁藥反應不佳婦女的增強策略[8]。陸竹梅等[25]研究結果顯示，聯合舍曲林+替勃龍治療女性圍絕經期抑郁障礙不僅起效快、療效好，而且對改善骨密度亦有積極作用。趙洪國等[26]對圍絕經期抑郁障礙合并高血壓前期的患者聯合草酸艾司西酞普蘭、雌激素治療，發現不僅可增加抗抑郁效果，還能降低血壓變異性，促進血壓恢復正常。

對于難治性的圍絕經期抑郁障礙，臨床上常將抗抑郁藥與奧氮平、喹硫平、魯拉西酮等第二代非典型抗精神病藥物聯用，可改善患者抑郁情緒，緩解焦慮感，改善軀體癥狀及失眠，安全性較高，起效更快。其中奧氮平可能更適合作為圍絕經期抑郁障礙的常規聯用增效劑，但需要長期監測代謝指標（如血脂、血糖等）[27-30]。

4 非藥物治療

4.1 心理治療 心理治療在圍絕經期抑郁障礙治療中具有重要作用。通過心理治療，能使患者認識到自己不合理信念及負性認知想法，進而更深層次地改變患者負性認知結構，提高患者治療依從性。Reddv 等[31]每周實施6 次認知行為療法（CBT），每次持續50～60min，治療內容包括心理教育、放松練習、認知和行為策略等；結果顯示CBT 對圍絕經期抑郁障礙患者有明顯療效。以正念為基礎的減壓療法是CBT 的一大分支，通過正念冥想、正念瑜伽、正念行走及身體掃描等技巧來訓練并提高自我接納和應對能力，很大程度上可以減少圍絕經期抑郁和焦慮的心理癥狀[32]。鐘賦真等[33]發現對圍絕經期抑郁障礙患者進行正念訓練，可以顯著改善患者抑郁情緒，且該方法安全、簡單方便、適合長期使用。在臨床上，抗抑郁藥聯合心理治療能更快緩解圍絕經期女性負性認知及軀體不適，縮短治療周期，提高生存質量[34-36]。

4.2 經顱磁刺激治療 經顱磁刺激技術是一種通過無創性腦皮質刺激的新興物理治療方式，已被用于抑郁癥的輔助治療。相關文獻報道，經顱磁刺激治療可有效緩解抑郁癥狀，改善患者執行、注意等認知功能，增強抗抑郁藥的療效等[37-38]。金毅瓊[39]將帕羅西汀聯合重復經顱磁刺激治療女性圍絕經期抑郁障礙，并與單用帕羅西汀治療進行比較；結果顯示聯合組和單藥組有效率分別為94.4%和75.0%，差異有統計學意義（P＜0.01），可見，聯合治療對此類患者的效果更佳。包惠霞等[40]發現對合并睡眠障礙的圍絕經期抑郁障礙患者，在常規抗抑郁治療的基礎上聯用重復經顱磁刺激，可起到改善患者睡眠的作用。

4.3 運動治療 魏雙雙等[41]研究發現，運動頻率與改良Kupperman 評分、漢密爾頓抑郁量表（HAMD）評分均呈負相關（r=-0.135、-0.125，均P＜0.01）；并推薦每周運動＞3 次，以改善圍絕經期抑郁障礙癥狀及血管舒縮癥狀。有氧運動可作為一種正性刺激，使雌激素水平維持在較高水平，有利于緩解抑郁情緒[42]。有氧運動也能起到預防雌激素耗竭的作用，減輕患者壓力，改善情緒，同時緩解圍絕經期抑郁障礙患者體重增加及軀體化癥狀。

5 小結

圍絕經期共病其他軀體疾病、非典型的抑郁癥狀，加上神經質的個性特征，導致抑郁障礙易被誤診，治療上也相對棘手。綜合藥物治療、心理治療及其他物理治療，能有效改善圍絕經期抑郁障礙癥狀，緩解軀體不適，并為患者提供心理支持。