對1例房顫合并心梗患者聯合使用高強度阿托伐他汀和胺碘酮致橫紋肌溶解的用藥分析與藥學監護

胡文君，張青霞（1.首都醫科大學宣武醫院藥學部，北京 100053；2.北京市豐臺區婦幼保健院藥劑科，北京 100069；3.國家老年疾病臨床醫學研究中心，北京 100053）

他汀類藥物調脂療效好和心血管獲益明確已得到臨床研究反復證實和充分肯定[1]。他汀類藥物常見不良反應為胃腸道反應和血清轉氨酶升高，橫紋肌溶解癥（rhabdomyolysis，RM）是一種罕見的不良反應[2]。高強度他汀只有阿托伐他汀（40/80 mg·d-1，在我國因慢性乙型肝炎患病率較高，80 mg較少使用）和瑞舒伐他汀（20/40 mg·d-1，我國指南推薦的最大劑量為20 mg）[3]。瑞舒伐他汀禁用于嚴重腎功能不全患者，高齡患者常合并腎功能不全，因此臨床對高齡心肌梗死患者強化他汀治療最常選用阿托伐他汀40 mg。在急性冠脈綜合征和血運重建緊急情況下，推薦應用胺碘酮[4]，因此心肌梗死合并心律失常患者常聯合使用胺碘酮和阿托伐他汀40 mg，但他汀類藥物與胺碘酮存在潛在嚴重的藥物相互作用[5]。筆者對1例老年房顫合并心梗患者聯合使用阿托伐他汀和胺碘酮致RM的病例進行分析，旨為臨床合理使用阿托伐他汀提供參考。

1 病例概況

患者，男性，72歲，身高178 cm，體質量85 kg，體重指數26.83 kg·m-2，因持續性胸痛0.5 h，于2019年8月11日20：52入院。半小時前患者活動時突發胸痛，位于心前區，范圍約手掌大小，程度劇烈，難以忍受，伴胸悶、大汗、煩躁，自行含服硝酸甘油，癥狀無明顯緩解。診斷為“急性心肌梗死”，給予阿司匹林腸溶片300 mg、替格瑞洛片180 mg嚼服，癥狀無緩解，為進一步治療收入心臟監護室。有糖尿病史20年，房顫病史5年，既往20年前因“結腸癌”行“結腸切除術”，術后化療5次。否認高血壓，否認肝病史，否認腎病史。否認藥物、食物過敏史，有吸煙史60年，2 ～ 3包·d-1，飲酒史50年，偶飲酒。

入院查體：T 36.2 ℃，P 120次·min-1，R 24次·min-1，BP 170/107 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），神志清醒，精神可，HR 125次·min-1，心律不齊，心音正常，各瓣膜區未聞及雜音，雙肺呼吸音粗，雙肺可聞及明顯干濕性啰音。腹部無壓痛，無反跳痛，肝肋下未及，脾肋下未及，腎區無叩痛，雙下肢無水腫。

輔檢結果示：生化檢查（8月11日）：血鉀3.31 mmol·L-1，低密度脂蛋白2.15 mmol·L-1；入院心梗三項（2019年8月11日21：24）：心肌肌鈣蛋白cTNI 0.032 ng·mL-1、肌紅蛋白MYO 44.9 ng·mL-1、肌酸激酶同功酶CK-MB 3.01 ng·mL-1、心臟功能標記物利鈉肽NT-proBNP 354 pg·mL-1。入院心電圖示：竇性心率，V1 ～V5導聯ST段抬高0.3 ～ 0.6 mv。

入院診斷：急性非ST段抬高型心肌梗死，心功能Killip Ⅳ級。

2 主要治療經過

患者入院后完善相關檢查，給予依諾肝素鈉注射液4000 AxaIU，q 12 h，皮下注射抗凝，阿司匹林腸溶片100 mg·d-1、硫酸氫氯吡格雷片75 mg·d-1，口服雙聯抗血小板，睡前口服阿托伐他汀鈣片（北京嘉林藥業股份有限公司，批準文號：國藥準字H20093819，生產批號：AA180511）40 mg·d-1調脂及穩定斑塊，口服福辛普利鈉片10 mg·d-1降壓、抑制早期心室重構，美托洛爾緩釋片47.5 mg減慢心率，降低心肌耗氧量，硝酸異山梨酯注射液（50 mg，3 mL·h-1，微量泵入）擴張冠脈，改善心肌缺血，輸液泵入注射用泮托拉唑鈉（40 mg，qd，ivgtt）抑酸護胃，補鉀等治療。持續心電監護，吸氧，急診行冠脈造影術+支架植入術。入院第二天（8月12日）心梗三項：心肌酶cTNI ＞ 50.0 ng·mL-1、MYO 644 ng·mL-1、CK-MB 310 ng·mL-1，CK 2047 IU·L-1，CK高考慮與心梗發作有關，經搶救后8月15日CK降至207 IU·L-1。住院期間間斷出現房顫，8月11日、8月13日外周持續微量泵入鹽酸胺碘酮注射液（0.15 g + 47 mL 5%葡萄糖注射液，6 mL·h-1），8月14日～ 21日改為口服鹽酸胺碘酮片（200 mg，tid），8月22 日 ～ 29日鹽酸胺碘酮片減量至200 mg，bid。8月21日患者CK開始逐漸上升，由584 IU·L-1（8月21日）升高至5145 IU·L-1（8月28日）。8月25日患者尿液呈醬油色，肌力差，四肢無法自行抬起，尤其是左腿，完善患者心肌酶譜未見異常，考慮為RM。8月26日復查心梗三項：心肌酶cTNI 0.310 ng·mL-1、MYO ＞1000 ng·mL-1、CK-MB 7.96 ng·mL-1、NT-proBNP 17 076 pg·mL-1。醫生咨詢臨床藥師是否與藥物相關。因無新發心梗且腎灌注充足，臨床藥師結合患者入院后的用藥及CK、肌紅蛋白變化，考慮與阿托伐他汀鈣片導致的RM相關性最大，建議先停用可疑藥物。醫生接受建議，8月27日停用阿托伐他汀鈣片并對癥治療，8月29日CK由5145 IU·L-1下降至4640 IU·L-1，CK逐漸恢復下降，肌紅蛋白呈下降趨勢，9月1日患者尿液顏色恢復正常。9月5日復查CK降至813 IU·L-1，9月9日復查CK降至149 IU·L-1，患者CK逐漸降至正常范圍，肌力也逐漸恢復。

3 臨床藥學監護

3.1 初始治療方案的藥學監護

患者入監護室后診斷為急性非ST段抬高型心肌梗死，根據《急性冠脈綜合征急診快速診治指南（2019）》[6]，進行抗血小板、降壓調脂、強心、擴冠治療是合理的。根據《中國成人血脂異常防治指南（2016年修訂版）》[3]，該患者急性心肌梗死，心力衰竭，為動脈粥樣硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）極高危人群，入院低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）為2.15 mmol·L-1，應降至1.8 mmol·L-1以下，降脂幅度應為32.56%，患者既往未曾應用他汀類治療藥物，應使用中等強度的阿托伐他汀（10 ～ 20 mg·d-1），每日劑量可降低LDL-C 25% ～50%，患者于8月11日 ～ 26日每晚口服阿托伐他汀鈣片40 mg，臨床藥師提示醫生患者使用阿托伐他汀劑量較大，醫生認為該患者為多支血管病變應給予高強度降脂治療。8月11日 ～ 29日間斷使用鹽酸胺碘酮注射液，8月14日～ 29日連續口服鹽酸胺碘酮片。根據鹽酸胺碘酮注射液藥品說明書（2018年7月18日修訂），臨床藥師提示醫生，胺碘酮與通過CYP3A4代謝的他汀類藥物如辛伐他汀、阿托伐他汀、洛伐他汀聯合用藥時肌肉毒性風險增加，醫生采納建議，對患者加強監護，密切監測患者CK和肌紅蛋白水平。

3.2 不良反應的關聯性評價

8月21日CK開始逐漸上升，與不良反應出現有合理時間關系的可疑藥物如下：阿托伐他汀鈣片（阿樂）、注射用泮托拉唑鈉（潘妥洛克）、丙泊酚注射液（得普利麻）、鹽酸胺碘酮注射液（可達龍）、鹽酸胺碘酮片（可達龍）、注射用鹽酸瑞芬太尼（瑞捷）。因丙泊酚注射液用于重癥監護成年病人接受機械通氣時的鎮靜，注射用鹽酸瑞芬太尼用于麻醉中維持鎮痛，患者出現不良反應前后持續丙泊酚注射液和注射用鹽酸瑞芬太尼微量泵入，與本次不良反應關聯性較小。根據不良反應Naranjo評分[7]，對其他可疑藥物進行關聯性評價，評分依次為阿托伐他汀鈣片4分，注射用泮托拉唑鈉3分，鹽酸胺碘酮注射液2分，鹽酸胺碘酮片2分，判定結果均為“可能”。注射用泮托拉唑鈉為抑制胃酸分泌藥，有關該藥導致的RM報道較少，因此判定導致該不良反應的可疑藥物為阿托伐他汀鈣片、鹽酸胺碘酮注射液和鹽酸胺碘酮片，根據國家ADR中心制定的藥品不良反應關聯性判定標準，判定如下：①患者于8月12日開始應用阿托伐他汀鈣片，其應用與RM之間有合理的時間關系。②阿托伐他汀鈣片說明書中指出，偶有少數因RM引起肌紅蛋白尿繼發急性腎功能衰竭的病例報告。RM符合阿托伐他汀鈣片已知不良反應類型。③患者出現RM后，8月27日停用阿托伐他汀鈣片，CK逐漸恢復正常，肌力也在逐漸恢復。符合停藥后患者相關檢查指標逐漸好轉。④患者未再次使用阿托伐他汀鈣片，無法判斷再激發反應。⑤患者應用阿托伐他汀鈣片的同時使用注射用泮托拉唑鈉，丙泊酚注射液，注射用鹽酸瑞芬太尼治療，且患者因為心梗病情重臥床時間長，有小腿肌肉萎縮的情況，不能排除合并用藥和疾病的影響。

綜上兩種不良反應關聯性判斷標準，患者服用阿托伐他汀鈣片與RM的關聯性評價為“可能”。

3.3 不良反應的發生機制、影響因素及風險評分

有研究[8]表明，鈣離子滲漏是骨骼肌痛的原因。他汀類藥物會引起骨骼肌內FK506結合蛋白FKBP12從肌漿網鈣離子釋放通道脫離，即他汀類藥物會引起鈣離子從肌肉細胞的儲庫中自發、無規律地滲漏出來。正常情況下，儲庫協同釋出鈣離子，引起肌肉收縮，但不規則的滲漏則會損傷肌肉細胞，從而導致肌痛、肌無力。異常肌漿網鈣離子釋放與骨骼肌的凋亡信號有關。然而，盡管有這種促進肌病的信號，他汀對骨骼肌收縮功能沒有明顯的有害影響，這說明還有其他因素共同促成肌病的產生。其他可能的機制有：他汀導致細胞膜上膽固醇和磷脂的比例降低，影響離子通道，改變細胞的極化和復極化；他汀導致肌細胞能量代謝異常；他汀減少游離脂肪酸的β氧化,導致骨骼肌脂質沉積；他汀抑制膽固醇和輔酶Q10的合成，降低抗氧化防御，增加骨骼肌的自由基負荷，導致骨骼肌的氧化損傷和肌病的發生；還可能與免疫反應有關[9-10]；另外，嚴重的低鉀血癥也可致RM：低鉀時，肌肉持續收縮，能量生成減少，最終致肌肉缺血壞死[2]。

同時使用抑制CYP3A4的藥物如胺碘酮、克拉霉素、伊曲康唑、地爾硫卓等，他汀類藥物發生RM的風險更大[11]。阿托伐他汀與鹽酸胺碘酮相互作用致RM的作用機制，目前較認可的是阿托伐他汀在腸道吸收，隨后由肝臟攝取并代謝，由于阿托伐他汀是CYP450酶系和外排轉運蛋白（P-gp）的底物，而鹽酸胺碘酮是CYP3A4的中度抑制劑，同時也是P-gp的強效抑制劑[5]，所以阿托伐他汀和鹽酸胺碘酮聯合使用時可提高阿托伐他汀的血藥濃度，從而增加阿托伐他汀發生肌病的風險。

另外，有機陰離子轉運體（OATP1B1）主要存在于人體肝臟的基底膜外側，可將他汀類藥物由血液轉運至肝細胞內，編碼基因是SLCO1B1。因此，人群中他汀類藥物作用的個體差異可能是SLCO1B1的基因多態性改變OATP1B1的轉運功能所引起[5]。

根據他汀類藥物導致RM的誘發因素[5]，分析該患者出現阿托伐他汀不良反應的內源性因素有：高齡，亞洲種族，嚴重腎病，患有冠心病、心肌梗死和糖尿病。外源性因素有：高劑量阿托伐他汀（40 mg）和同時聯用了導致其血藥濃度升高的鹽酸胺碘酮。另外，患者入院時血鉀濃度較低，也可能與RM的發生有關[2]。

該患者的基因檢測結果為：載脂蛋白（ApoE）基因型為E3/E3型，SLCO1B1基因為*1a/*1b型，根據華中地區SLCO1B1和ApoE基因多態性分布結果[12]，可判定該患者為正常代謝型。他汀類藥物基因檢測用藥指導建議為正常肌病風險，各種他汀類藥物均可選用，正常情況下該患者可耐受較高強度劑量他汀藥物：阿托伐他汀40 ～ 80 mg，瑞舒伐他汀20 mg，說明該患者RM的出現和誘發因素有關，尤其是和鹽酸胺碘酮的聯用。

根據他汀類藥物不耐受肌痛評分表[10]，該患者肌病區域分布為對稱性髖屈肌/大腿疼痛（3分）、對稱小腿疼痛（2分）、對稱上近端疼痛（2分）；使用他汀＜4周癥狀發作（3分）；停藥＜ 2周癥狀改善（2分）。該患者他汀類藥物相關肌痛臨床指數評分為12分，不耐受他汀類藥物的結果為“可能”。說明由于合并使用鹽酸胺碘酮和阿托伐他汀，合并內外因素的影響，阿托伐他汀的藥物濃度升高到患者無法耐受的程度，從而導致RM的發生。

3.4 不良反應的處理對策

臨床上一旦排除CK升高的其他原因，處置方法取決于CK水平：若CK ＞ 10正常上限（upper limit of normal，ULN），需立即停用他汀類藥物治療。若有顯著性RM，患者應入院接受靜脈水化和尿堿化，以防止肌紅蛋白在腎小管內沉淀[13]。如果由于治療需要不能停藥，有以下4種辦法可供選擇：換用化學結構不同的另一種他汀類藥物、最低劑量的他汀類藥物、高效他汀類藥物的間斷用藥（如非每日）或使用其他血脂調節藥并監測CK值[1]。如果5 ULN ＜ CK ＜ 10 ULN，可以繼續服用他汀類藥物，并對癥狀的發展進行密切監測，并在2周內重復測量CK值，重復測量的頻率取決于CK水平的高低。若CK ＜ 5 ULN，可以繼續他汀類藥物治療，并在4 ～ 6周內復查CK值[13]。本例患者停用阿托伐他汀鈣片，根據患者心功能適當補液，保證腎灌注，維持入量在3000 mL左右，連續5 d予以靜注人免疫球蛋白30 g（0.4 mg·kg-1）靜脈輸注，鹽酸苯海拉明注射液（20 mg）肌肉注射預防過敏治療，口服碳酸氫鈉片（1 g，tid）堿化尿液，口服輔酶Q10片（10 mg，tid）治療，同時積極予以康復鍛煉。患者CK逐漸下降，尿液恢復正常顏色，對癥治療14 d后患者各項指標和癥狀逐漸恢復正常。

4 討論

他汀類藥物與其他有潛在相互作用的藥物合用時發生RM的可能性大，因為高齡患者常合并多種慢性疾病，服用多種藥物，同時具有多個發生藥源性RM的危險因素[11]，臨床藥師應對他汀類藥物不耐受性肌痛評分結果[10]屬于“可能”的患者進行嚴密全程化的藥學監護：根據患者的肝腎功能及時調整藥物劑量，重點監測患者CK和肌紅蛋白的變化，協助醫師及時確定致RM的藥物，討論藥源性RM的機制，根據CK水平采取處理措施，盡量避免聯用使他汀血藥濃度升高的藥物，為保障患者安全聯用他汀類藥物和鹽酸胺碘酮提供參考。